《Nature Methods》2023年度技术：发育建模方法

　　随着相关领域方法的进步，体外胚胎模型彻底改变了我们对胚胎发生的理解。

　　

发育的过程是从一个单细胞开始，然后发展为多细胞形式，经历一轮又一轮的细胞命运决定和组织模式化，最终形成复杂的身体结构。长期以来，由于技术和伦理方面的考虑，研究人员一直无法研究怀孕期间控制受精卵发育成胎儿的复杂机制。然而，过去几年在研究方法方面取得了巨大的进步，科学家们开始揭示了这些令人费解的事件。

近年来，这一领域的开创性方法成功地在体外重现了胚胎发育的关键阶段，重塑了我们对发育的理解。

例如，2021年的两篇具有里程碑意义的论文报道了人类囊胚的体外模型，这是胚胎着床前的早期发育阶段。今年早些时候，一个研究小组报告了一个集成模型：“类胚胚团”，该模型再现了类似羊膜和卵黄囊腔的形成、早期神经发育和器官发生等关键事件。

这些模型通过结合胚外组织，研究植入后的事件，得到进一步完善。例如，2023年发表的两项研究报告称，人类干细胞衍生胚胎模型可以在体内重现胚胎植入后14天的胚胎事件。

这些模拟人类发育的建模方法是继小鼠研究中首次报道的技术进步和成就之后出现的。两篇开创性论文描述了从小鼠干细胞中提取的体外模型，该模型可以再现受精后8.5天子宫内的自然小鼠胚胎。这些胚胎一直发育到器官形成阶段，与胚胎外组织共同发育。该模型在形态学和转录组学分析上模仿了自然胚胎，其复杂性使得器官和组织发育更为真实。然而，虽然可以通过研究动物模型的发育过程得出结论，但在这种情况下很容易忽略人类胚胎发育的物种特异性特征。

鉴于这些复杂的模型对胚胎发育带来了深刻的新见解，《Nature Methods》将发育建模方法选为了2023年的年度技术。

在《Nature Methods》本期特刊中，Magdalena Zernicka-Goetz的一篇评论文章对最近报道的胚胎模型进行了深入的研究。这些模型可以帮助研究人员分析形态发生背后的分子机制，和组织模式背后的信号提示。

Zernicka-Goetz也告诫研究人员，虽然这些胚胎模型带来了新的见解，但它们远非对体内胚胎的完美再现。实际上，必须意识到这些系统的局限性，以及它可能如何影响所得出的推论。

体外模型的保真度必须始终与体内来源的组织进行验证。就胚胎组织而言，由于用于研究的胚胎的可用性有限以及围绕人类胚胎操作的伦理问题，这提出了一个特别的挑战。Muzlifah Haniffa及其同事的评论讨论了单细胞多组学技术的出现和随后的发育细胞图谱如何成为测试胚胎模型有效性的重要基准。

除了细胞图谱的发展，单细胞技术也带来了复杂的谱系追踪和轨迹分析方法的出现。尽管这些方法尚未广泛用于人类胚胎模型，但它们在绘制细胞命运事件方面发挥了重要作用，例如在人脑类器官和斑马鱼胚胎中。Bushra Raj在一篇评论文章中，描述了这一领域的最新方法进展及其在研究发育快照方面的潜力。

数十年来，对哺乳动物胚胎体外培养方法的研究为最先进的胚胎模型提供了支持。Hongmei Wang等人在另外一篇文章中对此进行了探讨。他们写道，为了优化支持体外胚胎的培养条件，仍然需要开发模拟胚胎生理微环境的生物材料，以及研究胚胎发生阶段细胞所经历的机械环境的方法。

Idse Heemskerk 及其同事在另一篇评论文章中也表达了同样的观点。该评论探讨了胚胎模型如何有可能揭示组织力学、模式化和形态发生之间的相互作用。与此相关的是，Hervé Turlier等人在同一问题上发表了一篇研究论文，报告了foambryo15，这是一种从小鼠和ascidian胚胎的3D荧光图像中分析力的方法。由Noah Mitchell和Dillon Cislo撰写的第二篇研究论文则介绍了TubULAR16，这是一种组织制图方法，用于分析动态组织在形态发生等过程中的变形。

计算胚胎学是研究胚胎发育的一种新兴方法。研究人员探索如何通过计算生成和干扰从实验数据构建的虚拟胚胎。Patrick Müller团队的一篇研究文章描述了一种基于深度学习的方法，可以对不同时间点的胚胎之间的相似性进行分级。在《Nature Methods》近期杂志中，同一个团队发表了EmbryoNet18，这是一个可以分析斑马鱼胚胎表型，并将其与主要信号通路联系起来的神经网络。

在关于胚胎研究进展的讨论中，科学家们提出如果不考虑人类胚胎模型工程的伦理影响，那将是一种失职。

伦理学家Nienke de Graeff、Lien de Proost和Megan Munsie在他们的评论文章中解释了胚胎模型带来的新的伦理问题。他们讨论胚胎模型是否应该遵循与类器官相同的指导方针，或者它们的发育潜力是否赋予它们新的地位。

胚胎模型，特别是人体系统，是一个令人兴奋的新领域，单细胞组学、生物材料和机械生物学领域并行方法发展都为其提供了支持。因此必须就这些方法的局限性以及体外人类胚胎模型的伦理风险进行公开透明的对话。同时，也需要认识到这些方法不仅在揭示胚胎发生的细节方面具有潜力，而且在发育和妊娠相关疾病建模方面也具有潜力！

原文标题：

Method of the Year 2023: methods for modeling development