Nature Biotechnology：解开大脑和肠道之间的联系

　　工程师们设计了一种技术来探测大脑和消化道之间的联系。利用嵌入各种传感器的纤维，以及光遗传刺激，研究人员可以控制小鼠体内连接肠道和大脑的神经回路。

　　

大脑和消化道一直在沟通，传递有助于控制进食和其他行为的信号。这种广泛的交流网络也影响我们的精神状态，并与许多神经系统疾病有关。

麻省理工学院的工程师们现在设计了一种新技术，可以用来探测这些联系。研究人员利用嵌入各种传感器的纤维，以及用于光遗传刺激的光源，证明了他们可以控制老鼠体内连接肠道和大脑的神经回路。

在一项新的研究中，研究人员证明，他们可以通过操纵肠道细胞来诱导小鼠产生饱腹感或寻求奖励的行为。在未来的工作中，他们希望探索一些已经观察到的消化系统健康与神经系统疾病(如自闭症和帕金森病)之间的相关性。

“令人兴奋的是，我们现在有了可以驱动肠道功能和进食等行为的技术。更重要的是，我们有能力开始以光遗传学的毫秒精度访问肠道和大脑之间的串音，我们可以在行为动物身上做到这一点，”Polina Anikeeva说，她是麻省理工学院电子研究实验室副主任，麻省理工学院麦戈文大脑研究所的成员。

Anikeeva是这项新研究的资深作者，该研究发表在《自然生物技术》杂志上。该论文的主要作者是麻省理工学院研究生Atharva Sahasrabudhe，杜克大学博士后Laura Rupprecht，麻省理工学院博士后Sirma Orguc和前麻省理工学院博士后Tural Khudiyev。

脑-体连接

去年，麦戈文研究所(McGovern Institute)成立了K. Lisa Yang brain - body Center，研究大脑和身体其他器官之间的相互作用。该中心的研究重点是阐明这些相互作用如何帮助塑造行为和整体健康，目标是开发针对各种疾病的未来疗法。

Anikeeva说，“在身体和大脑之间存在着连续的、双向的串扰，很长一段时间以来，我们认为大脑是一个暴君，它向器官输出输出并控制一切。但现在我们知道，大脑中有很多反馈，这些反馈可能会控制一些我们以前只归因于中枢神经控制的功能。”

Anikeeva是这个新中心的负责人，她对探测大脑和肠道神经系统(也称为肠神经系统)之间传递的信号很感兴趣。肠道中的感觉细胞通过神经元通讯和激素释放来影响饥饿和饱腹感。

解开这些激素和神经效应一直很困难，因为还没有一种快速测量神经元信号的好方法，这些信号在几毫秒内就会发生。

“为了能够进行肠道光遗传学，然后测量对大脑功能和行为的影响，这需要毫秒级的精度，我们需要一个不存在的设备。所以，我们决定制造它，”领导肠道和大脑探针开发的Sahasrabudhe说。

研究人员设计的电子界面由柔性纤维组成，可以执行各种功能，并可以插入感兴趣的器官。为了制造纤维，Sahasrabudhe使用了一种叫做热拉伸的技术，这种技术使他能够制造出和人类头发一样细的聚合物细丝，可以嵌入电极和温度传感器。

这些细丝还携带了微型发光装置，可用于光遗传学刺激细胞，以及可用于输送药物的微流体通道。

纤维的机械性能可以根据身体的不同部位进行调整。对于大脑，研究人员创造了更硬的纤维，可以深入大脑。对于消化器官，如肠道，他们设计了更精致的橡胶纤维，不会损坏器官的内壁，但仍然足够坚固，可以承受消化道的恶劣环境。

Sahasrabudhe说:“为了研究大脑和身体之间的相互作用，有必要开发出能够同时与感兴趣的器官和大脑进行交互的技术，同时以高信噪比记录生理信号。”“我们还需要能够选择性地刺激小鼠两个器官中的不同细胞类型，这样我们就可以测试它们的行为，并对这些回路进行因果分析。”

纤维的设计也使得它们可以无线控制，使用一个外部控制电路，可以在实验期间暂时固定在动物身上。这个无线控制电路是由Orguc和Harrison Allen共同开发的，他们是Anikeeva实验室和Anantha Chandrakasan实验室的共同顾问。

驾驶行为

利用这个界面，研究人员进行了一系列实验，证明他们可以通过操纵肠道和大脑来影响行为。

首先，他们使用纤维将光遗传刺激传递到大脑的腹侧被盖区(VTA)，该区域释放多巴胺。他们把小鼠放在一个有三个房间的笼子里，当小鼠进入一个特定的房间时，研究人员激活了多巴胺神经元。由此产生的多巴胺爆发使小鼠更有可能回到那个房间去寻找多巴胺奖励。

然后，研究人员试图看看他们是否也能通过影响肠道来诱导这种寻求奖励的行为。为了做到这一点，他们利用肠道中的纤维释放蔗糖，这也激活了大脑中多巴胺的释放，并促使动物在蔗糖被输送时寻找它们所在的房间。

接下来，研究人员与杜克大学的同事合作，发现他们可以通过跳过蔗糖和光遗传学刺激肠道中的神经末梢来诱导同样的寻求奖励的行为，这些神经末梢为迷走神经提供输入，迷走神经控制消化和其他身体功能。

“再一次，我们得到了人们之前在大脑刺激下看到的这种位置偏好行为，但现在我们没有触摸大脑。我们只是在刺激肠道，我们正在观察来自外围的中枢功能的控制，”Anikeeva说。

Sahasrabudhe与杜克大学Diego Bohorquez教授小组的博士后Rupprecht密切合作，测试纤维控制进食行为的能力。他们发现，这种装置可以光遗传刺激产生胆囊收缩素的细胞，胆囊收缩素是一种促进饱腹感的激素。当这种激素释放被激活时，动物的食欲被抑制，即使它们已经禁食了几个小时。研究人员还证明，当他们刺激产生一种名为PYY的肽的细胞时，也会产生类似的效果。PYY通常在吃完非常丰富的食物后抑制食欲。

研究人员现在计划利用这个界面来研究被认为与肠脑有联系的神经系统疾病。例如，研究表明，自闭症儿童比同龄人更有可能被诊断出患有胃肠道功能障碍，而焦虑和肠易激综合症则有相同的遗传风险。

“我们现在可以开始问，这些是巧合，还是肠道和大脑之间存在联系?”也许我们有机会利用这些肠道-大脑回路，以一种不直接‘接触’大脑、侵入性较小的方式操纵外围回路，开始管理一些疾病，”Anikeeva说。

Journal Reference:

1. Atharva Sahasrabudhe, Laura E. Rupprecht, Sirma Orguc, Tural Khudiyev, Tomo Tanaka, Joanna Sands, Weikun Zhu, Anthony Tabet, Marie Manthey, Harrison Allen, Gabriel Loke, Marc-Joseph Antonini, Dekel Rosenfeld, Jimin Park, Indie C. Garwood, Wei Yan, Farnaz Niroui, Yoel Fink, Anantha Chandrakasan, Diego V. Bohórquez, Polina Anikeeva. Multifunctional microelectronic fibers enable wireless modulation of gut and brain neural circuits. Nature Biotechnology, 2023; DOI: 10.1038/s41587-023-01833-5