《Nature》没有大脑的病毒如何知道何时“潜伏”何时“杀人”？

　　由普林斯顿大学的Bonnie Bassler领导的科学家们发现，各种病毒可以感知细菌发出的化学信号，并利用这些信息来决定何时从休眠状态切换到攻击状态。他们不仅证实了这种机制的广泛应用，而且还确定了控制它的工具，并通过复杂的成像观察了由此产生的病毒感染细胞的行为。

　　

Bonnie Bassler研究小组发现，许多病毒对群体感应以及其他细菌化学信号有反应。

病毒就像电影中的反派一样，有两种运作方式:冷却或杀死。它们可能会选择等待时机，默默地破坏身体的防御系统，或者发动全面的攻击，从躲藏的地方爆炸，向四面八方射击。病毒攻击几乎都是（自）杀伤式的任务，它会撕裂病毒赖以生存的细胞。只有当周围有足够多的健康细胞被感染时，这种攻击才能成功。如果密集的病毒颗粒没有击中任何东西，病毒就无法维持自身。它不会死，因为严格来说病毒不是活的，但它会停止（复制）功能。

因此，对于病毒来说，关键的挑战是决定何时从冷却模式切换到杀死模式。

四年前，普林斯顿大学的生物学家Bonnie Bassler和她当时的研究生Justin Silpe发现，一种病毒有一个关键的优势:它可以窃听细菌之间的交流。具体来说，它会监听“够人头了!”细菌细胞在达到其自身目的的临界数量时释放的化学物质。(这种细菌交流过程的最初发现被称为群体感应，Bassler和她的同事们因此获得了一系列奖项。)

现在他们发现，有几十种病毒对群体感应或其他来自细菌的化学信号有反应。他们的研究成果最近发表在《Nature》杂志上。

Bassler说:“世界上到处都是病毒，它们可以监视适当的宿主信息。我们不知道所有的刺激因素是什么，但我们在这篇论文中表明，这是一种常见的机制。”

他们不仅证明了这种策略的丰富性，而且还发现了控制这种策略的工具，并发出信号，告诉病毒从冷却模式切换到杀死模式。

这种攻击细菌细胞的病毒被称为噬菌体，它们会降落在细菌细胞表面，并将它们的基因传递到细胞中。不止一种噬菌体可以同时感染细菌，只要它们都处于冷却模式，生物学家称之为溶原性（lysogeny）。当它涉及多个噬菌体在单个细菌中冷却时，它被称为多溶原性（polylysogeny）。

在多溶原性中，噬菌体可以共存，让细胞像健康细胞一样反复复制自己，病毒的DNA或RNA隐藏在细菌自己的DNA或RNA中，与细胞一起复制。

但渗透的噬菌体并不完全是和平；这更像是相互毁灭。这种脆弱的缓和只会持续到某个东西触发一个或多个噬菌体切换到杀死模式。研究噬菌体之战的科学家们早就知道，对系统的重大破坏——比如高剂量的紫外线辐射、致癌化学物质，甚至是一些化疗药物——可以将所有常驻的噬菌体踢入杀死模式。

之前，科学家们认为，噬菌体开始向细菌的资源冲刺，速度最快的噬菌体将赢得胜利，释放出自己的病毒颗粒。但Bassler团队的发现并非如此。

Bassler研究小组的博士后助理Grace Johnson用高分辨率成像技术观察了感染了两种噬菌体的单个细菌细胞，并向它们注入了其中一种通用杀伤信号。Johnson一直在调整成像平台——荧光原位杂交（FISH）——用于另一个涉及生物膜的群体感应项目，但当她在一次小组会议上听到Silpe分享他的研究时，她意识到FISH可以揭示到目前为止关于窃听噬菌体的棘手秘密。

两种噬菌体都开始行动，撕碎宿主细胞。为了观察结果，Johnson在每个噬菌体的基因上“涂上”了特殊的荧光标签，这些荧光标签会根据正在复制的噬菌体发出不同的颜色。当他们亮起时，她惊讶地发现没有一个明显的赢家，甚至没有打成平手。相反，她看到一些细菌发出一种颜色的光，另一些发出第二种颜色的光，还有一些是混合的——同时产生两种噬菌体。

Bassler说:“没有人想到会有三个亚种群。我可以看到不同的细胞进行所有可能的噬菌体生产组合——诱导一种噬菌体，诱导另一种，诱导两种。有些细胞不能诱导这两种噬菌体。”

另一个挑战是找到一种方法，一次只触发两种噬菌体中的一种。

Silpe在哈佛完成博士后研究后，以博士后助理的身份回到Bassler的实验室，率先发现了诱发因素。虽然该团队仍然不知道这些噬菌体在自然界中对什么信号做出反应，但Silpe已经为每个噬菌体设计了一种特定的人工化学触发器。Bassler小组的另一位博士后Grace Beggs在人工系统的分子分析方面发挥了重要作用。当Silpe将多溶原细胞暴露在他的提示下时，只有对他的人工触发作出反应的噬菌体在所有细胞中复制。另一个噬菌体则完全处于低温模式。“我开始认为这行不通，”他说。“因为我的策略没有模仿自然界中发现的真实过程，所以两种噬菌体都会复制。令人惊讶的是，我们只看到了一个噬菌体。据我所知，以前从来没有人这样做过。”

世界上大多数细菌体内都有不止一个噬菌体。

Bassler回忆道:“我认为甚至没有人想过要问一个关于噬菌体战争是如何在单个细胞中进行的问题，因为直到Grace J.和Justin做了他们的实验，他们才认为他们可以做到。细菌真的很小。即使是单个细菌也很难成像，而且要成像细菌内部的噬菌体基因也非常非常困难。我们说的是比小还小。但是没有人能够像这两个噬菌体那样对它们进行操作和成像，他们可以根据需要诱导一个噬菌体，另一个噬菌体，或两个噬菌体——这是Justin的妙招，然后能够实际看到它在单个细胞中发生?这也是前所未有的。我们可以看到噬菌体在单细胞水平上的战争。”

几乎所有病毒基因组上的基因都是神秘的。我们根本不知道大多数病毒基因的作用。

“在这里，我们发现了一些噬菌体基因的功能，我们证明了它们的工作是启用这种完全意想不到的冷却-杀死开关，这种开关决定了哪个噬菌体在噬菌体战争中获胜。这一发现表明，可能还有更多令人兴奋的过程有待发现。噬菌体在70年前开启了分子生物学时代，它们作为治疗方法和在进化过程中部署的令人难以置信的分子技巧库重新流行起来。这是一个宝藏，几乎完全没有被探索过。”

参考文献:Small protein modules dictate prophage fates during polylysogeny