深圳理工大学Cell发文:新型示踪剂可特异识别帕金森病重要致病蛋白

【字体: 时间:2023年08月02日 来源:深圳理工大学

编辑推荐:

  深圳理工大学(筹)生命健康学院讲席教授、中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所叶克强(原埃默里大学终身教授)团队于CELL《细胞》发表最新成果,研究团队首次发现一种很有前景的新型PET示踪剂“[18F]-F0502B”,可在突触核蛋白病中显像聚集神经细胞突触核蛋白α-Syn,该研究成果填补了传统手段诊断帕金森病的空白,使得帕金森病的早期精确诊断成为可能。

  

   北京时间7月7日,深圳理工大学(筹)生命健康学院讲席教授、中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所叶克强(原埃默里大学终身教授)团队于CELL《细胞》发表最新成果,研究团队首次发现一种很有前景的新型PET示踪剂“[18F]-F0502B”,可在突触核蛋白病中显像聚集神经细胞突触核蛋白α-Syn,该研究成果填补了传统手段诊断帕金森病的空白,使得帕金森病的早期精确诊断成为可能。

  帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是第二大常见的神经退行性疾病,其特征是黑质致密部(SNpc)多巴胺能神经元的缺失,并伴有α-突触核蛋白(α-Synuclein)在路易小体(Lewy body,LB)中的积累。α-突触核蛋白作为帕金森病、路易体痴呆、多系统萎缩等神经退行性疾病的关键致病蛋白,也是帕金森病成像诊断中一个极有价值的成像靶点。此外,帕金森病患者脑内α-突触核蛋白聚集物密度低于阿尔茨海默症(Alzheimer's disease, AD)患者脑内Aβ和Tau聚集物密度,开发α-Syn的特异性PET示踪剂更具挑战性。尽管在开发α-Syn PET示踪剂这一领域上已取得了一些进展,但迄今为止,全球尚未发现可应用的α-Syn PET示踪剂。

  为了寻找能够特异性识别α-Syn的小分子化合物,叶克强团队通过对α-Syn结合配体的研究,发现了一些共同的分子结构特征,据此筛选并合成了一系列分子衍生物,并进行了体外α-Syn、Aβ和Tau纤维结合实验。团队通过有机合成进一步优化了顶层结构骨架,随后利用含有路易小体、富含Aβ和以过度磷酸化Tau蛋白为主要成分的神经原纤维缠结的小鼠脑切片进行了结合分析。最后,得到了一种新型苯并噻唑-乙烯基-苯酚衍生物(F0502B)。进一步地,研究团队通过冷冻电镜确定了α-Syn原纤维结合F0502B的复合物的原子结构,观察发现,运用氟-18放射同位素标记的小分子化合物以高亲和力和高选择性结合了α-Syn原纤维。

  在进一步的验证实验中,叶克强团队鉴定了这种新型的苯并噻唑-乙烯基-苯酚衍生物(F0502B),与α-Syn纤维的特异性结合高于Aβ和Tau纤维,并且能够选择性标记人体PD样本中的α-Syn聚集物。此外,恒河猴PD模型体内PET显像显示[18F]-F0502B能特异性识别其体内的α-Syn聚集物。而且,在两种非人灵长类PD模型中,聚集的α-Syn水平可能随着时间的推移而增加,导致PET特异性结合信号的升高。

  综上,本研究针对放射性配体的开发为α-Syn的显像和突触核蛋白病的诊断提供了一种有前景的先导化合物[18F]-F0502B,在脑显像中能够提供病理生理学和分子水平信息,可以在不同的突触核蛋白病中有成像应用,有望显著提升帕金森病的早期精准诊断,同时可成为纵向评估靶向α-Syn疾病修饰疗法的靶标监测关键指标。

  深理工生命健康学院讲席教授、中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所叶克强(原埃默里大学终身教授)为论文主要通讯作者,中国人民解放军空军军医大学项捷博士(前埃默里大学叶克强课题组博士生)为论文第一作者,深圳先进院的博士生李博维为共同作者。

  原文链接

 

  F0502B结合α-Syn原纤维复合物的冷冻电镜结构 

  

  使用[18F]-F0502B对非人灵长类PD模型进行PET成像

  

  

  PET示踪剂[18F]-F0502B设计、筛选及验证策略示意图


相关新闻
生物通微信公众号
微信
新浪微博
  • 搜索
  • 国际
  • 国内
  • 人物
  • 产业
  • 热点
  • 科普
  • 急聘职位
  • 高薪职位

知名企业招聘

热点排行

    今日动态 | 人才市场 | 新技术专栏 | 中国科学人 | 云展台 | BioHot | 云讲堂直播 | 会展中心 | 特价专栏 | 技术快讯 | 免费试用

    版权所有 生物通

    Copyright© eBiotrade.com, All Rights Reserved

    联系信箱:

    粤ICP备09063491号