日本科学家开发出更安全的基因编辑技术NICER

【字体: 时间:2023年09月20日 来源:AAAS

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  最近,日本大阪大学领导的研究团队开发出一种新的基因编辑技术,它与CRISPR/Cas9一样高效,同时还能大大减少这些非预期的突变。

  

CRISPR/Cas9基因编辑技术的出现让研究人员能够精准地改变生物体DNA,从而修复那些导致遗传疾病的突变。然而,它的治疗应用受到限制,因为DNA双链断裂和外源DNA的随机插入可能会导致非预期的基因组改变。

最近,日本大阪大学领导的研究团队开发出一种新的基因编辑技术,它与CRISPR/Cas9一样高效,同时还能大大减少这些非预期的突变。这种新技术名为NICER,它利用切口酶(nickase)在单条DNA链上产生多个小切口。

这篇题为“Inducing multiple nicks promotes interhomolog homologous recombination to correct heterozygous mutations in somatic cells”的论文于9月15日发表在《Nature Communications》杂志上。

传统的CRISPR/Cas9编辑技术使用了向导RNA(gRNA)和Cas9酶。向导RNA靶定DNA的特定部分,Cas9酶在该位置启动双链DNA结构的断裂。这种双链断裂是引发DNA变化的关键。然而,细胞对双链断裂的修复可能导致非预期的DNA突变,以及外源DNA整合到人类基因组中,这引发了对CRISPR/Cas9技术临床安全性的担忧。

为了最大限度减少这些非预期突变,研究人员研究了Cas9切口酶的应用,Cas9切口酶在DNA中产生单链断裂或“缺口”,通常在不引起突变的情况下进行修复。

文章第一作者、大阪大学医学系研究科的Akiko Tomita表示:“基因组中的每条染色体都有一个‘同源’副本。对于杂合突变(也就是突变出现在一条染色体上,而不出现在同源副本上),NICER技术可以未突变的同源染色体作为模板进行修复。”

在初步实验中,研究小组使用了人类淋巴母细胞,其TK1基因携带已知的杂合突变。他们用切口酶处理这些细胞,当TK1区域产生单个切口时,TK1活性的恢复率很低。然而,当切口酶在两条同源染色体上的该区域诱导多个切口时,通过激活细胞修复机制,基因校正的效率提高了约17倍。这一过程部分依赖于BRCA1和BRCA2。

通讯作者Shinichiro Nakada称:“进一步的基因组分析表明,NICER技术很少引起脱靶突变。我们很高兴地发现,NICER在涉及杂合突变的遗传病细胞中恢复了致病基因的表达。”

由于NICER方法不涉及DNA双链断裂或外源DNA的使用,因此该技术似乎是传统CRISPR/Cas9方法的安全替代方案。这项研究为基因组编辑技术提供了新的视角,拓宽了CRISPR/Cas9介导的基因编辑的潜在临床应用。


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