法国首个用于治疗儿童听力损失的基因疗法的临床试验

　　这项临床试验刚刚在法国获得批准，其目的是评估一种新的基因治疗药物在6至31个月的重度听力损失儿童中的安全性和有效性。Audiogene是由一个法国财团开发的，该财团由来自巴斯德研究所研究中心听力研究所的团队组成;necker -婴幼儿Malades医院(AP-HP)的耳鼻喉科和儿科听力学研究中心;感官和听觉基础。该试验也已提交给其他欧洲国家，目前正在进行评估。

　　

这项临床试验刚刚在法国获得批准，其目的是评估一种新的基因治疗药物在6至31个月的重度听力损失儿童中的安全性和有效性。Audiogene是由一个法国财团开发的，该财团由来自巴斯德研究所研究中心听力研究所的团队组成;necker -婴幼儿Malades医院(AP-HP)的耳鼻喉科和儿科听力学研究中心;感官和听觉基础。该试验也已提交给其他欧洲国家，目前正在进行评估。

Audiogene是法国首个测试基因治疗药物SENS-501的临床试验，该药物由生物技术公司Sensorion开发，用于治疗患有DFNB9的儿童。DFNB9是一种由OTOF基因突变引起的遗传性耳聋，该基因编码一种名为otoferlin的蛋白质。对于这种形式的听力损失，通常的治疗是双侧人工耳蜗植入。

这种治疗的目的是恢复听力。它的工作原理是将正常的otoferlin基因的拷贝注射到儿童受损的内耳中。SENS-501药物旨在纠正听力损失儿童内耳细胞的遗传异常，恢复这些儿童的内耳细胞功能和听力。

临床试验的第一步将是测试两种剂量的SENS-501，以便为剩余的试验选择最佳剂量。

在实践中，SENS-501基因治疗药物将直接注射到DFNB9耳聋患儿的内耳。药物被注射到内耳的圆形窗口，与人工耳蜗植入手术类似。手术将在全身麻醉下由首席耳鼻喉外科医生进行。该药物将通过与EVEON公司合作开发的注射系统给药，因此可以精确测量注射剂量并保留内耳结构。

这种针对听力损失的otoferlin缺乏症患者的基因疗法是RHU AUDINNOVE项目的一部分，该项目涉及一个由巴斯德研究所研究中心听力研究所的科学家组成的财团;内克-马拉德斯儿童医院(AP-HP)耳鼻喉科和儿科听力学研究中心的医生;以及Sensorion和foundation Pour l'Audition的团队。

基金会执行董事Denis Le Squer说:“Audiogene临床试验的启动对患有otoferlin缺陷的聋儿和他们的父母来说是向前迈出的重要一步，同时也给遗传性耳聋患者带来了希望。我们非常自豪的是，我们长期以来对法国创新的支持，以及对听力研究所(巴斯德研究所研究中心)的Petit教授和AP-HP Necker医院儿科听力学临床研究中心的Loundon教授团队的支持，现在转化为一项试验。”

Pour l'Audition基金会科学委员会主席Alain ch  dotal说:“在法国启动首个耳聋基因治疗临床试验是Pour l'Audition基金会的一个重要里程碑，该基金会从一开始就支持该项目。它体现了我们高水平的科学和医疗行动，并将法国定位为这一领域在国际一级的关键参与者。这也体现了我们加快开发针对听力障碍患者的治疗方法的强烈愿望。”

Sensorion首席执行官Nawal Ouzren表示:“Audiogene临床试验的启动是SENS-501开发计划的一个重要里程碑，SENS-501是遗传性听力损失基因治疗领域的开创性候选药物。作为AUDINNOVE联盟的一部分，我们很高兴能继续与听力基金会的团队、听力研究所的研究团队和内克-马拉德斯儿童医院(AP-HP)儿科听力学研究中心的临床团队合作。这个由主要利益相关者组成的联盟是目前世界上为数不多的能够带来技术和医学革命的参与者之一，为所有先天性听力损失儿童带来真正的希望。”

儿科听力学研究中心主任、necer - enfants Malades医院(AP-HP)的儿科耳鼻喉科医生和头颈外科医生Natalie Loundon是Audiogene临床试验协调员调查员，他评论说:“这个项目具有令人难以置信的创新性，代表了该领域的第一个项目，为听力损失患者带来了很高的希望。该项目预示着未来听力损失患者治疗的一场革命的到来。本研究将为DFNB9患者提供人工耳蜗植入的替代方案。我们已经在努力扩大适应症，包括其他听力损失的原因。”

巴斯德研究所教授、法兰西学院名誉教授Christine Petit补充说:“这项临床试验旨在纠正导致先天性听力损失的基因缺陷，以恢复听力，这是基于巴斯德研究所遗传学和听力生理学部门开展的开创性研究，该研究涉及识别负责基因，阐明缺陷机制，并在实验室中展示听力损失的可能逆转。”我们已经对DFNB9耳聋进行了大约20年的研究。Audiogene汇集了广泛的专业知识，使这些发现可以应用于听力损失患者。目前还没有治疗听力损失的方法。这项临床试验的成功应该成为寻找一系列听力障碍和前庭疾病急需的治疗方案的催化剂。”

巴斯德研究所听力研究所主任Anne-Lise Giraud总结道:“听力研究所很高兴首次获得这一专业，其团队，特别是由Christine Petit和Saaid Safieddine领导的团队，为基础研究转化为治疗应用铺平了道路，做出了巨大贡献。”

多项技术创新

基因只有通过能够穿过细胞膜的病毒载体才能进入内耳细胞。在这种情况下，腺相关病毒(AAV)被用来传递基因。由于OTOF基因非常大，它被分成两个DNA片段，每个片段由AAV运输，然后在内耳细胞内组装。这被称为双AAV载体技术。AAV载体无害且无致病性;它们是可靠的，众所周知的，不会引起疾病。它们是按照适用的最高行业标准生产的，并经卫生当局批准用于人类。其中一些已经投入使用，并作为治疗手段推向市场。

这项工作得到了法国国家研究机构的支持，该机构正在资助名为RHU AUDINNOVE, ANR-18-RHUS-0007的法国2030计划。