抗衰老CAR-T细胞疗法：对年龄相关代谢功能障碍的预防和持久功效

　　因为有巨大的需求，抗衰老一直是研究热点之一。CAR-T细胞疗法进军抗衰老领域有了令人感兴趣的新结果。

　　

每个人都要面对衰老。从古代皇帝追求长生不老的各种传说，到现代富豪换血葆青春的逸闻趣事，抗衰老始终有着巨大的市场需求，也一直是研究的热点之一。CAR-T细胞疗法在血液癌症治疗取得令人瞩目的成功，将其应用于抗衰老疗法的尝试也取得新的进展。

细胞衰老是一种应激反应程序，其特征是稳定的细胞周期阻滞和衰老相关分泌表型(SASP)的产生，其中包括促炎细胞因子和基质重塑酶。在年轻人的生理条件下(例如，伤口愈合、肿瘤抑制)，SASP有助于免疫细胞的募集，其作用是清除衰老细胞，促进组织稳态的恢复。然而，在衰老过程中，组织损伤的增加和免疫系统功能的下降导致衰老细胞的积累，从而产生慢性促炎环境，导致一系列与年龄相关的组织病理。因此，从衰老组织中消除衰老细胞的抗衰老策略具有显著改善健康寿命的潜力。

开发抗衰老疗法的大多数努力都集中在开发小分子药物上，这些药物针对衰老细胞中存在的不明确的分子依赖性，必须长期反复给药。相比之下，CAR - T细胞是一种细胞疗法，它将T细胞特异性转向表达特定细胞表面抗原的细胞。与小分子不同，CAR - T细胞只要求靶抗原在靶细胞上的表达与正常组织不同；此外，作为“活药”，这些治疗方法有可能在单次给药后持续存在并调节其有效效果数年。来自冷泉港的一项新研究表明，靶向细胞表面蛋白uPAR的CAR-T细胞可以有效地消耗年轻动物的衰老细胞并逆转肝纤维化。

uPAR在生理性衰老细胞中上调
uPAR在纤维蛋白溶解、伤口愈合和肿瘤发生过程中促进细胞外基质的重塑。在不同细胞类型和多种衰老触发因素下，uPAR在衰老细胞的上调，研究人员探究了uPAR是否可以作为CAR-T细胞的靶标，是否能安全有效地消除老年小鼠的衰老细胞并调节健康寿命。

冷泉港实验室的科学家们进行了一项研究——设计CAR-T细胞用于靶向衰老细胞，并在小鼠身上证明了这种疗法在延缓衰老方面的优势。他们的研究发表在2024年1月24日的《自然衰老》杂志上，展示了这个第二代CAR-T设计。研究表明靶向uPAR这种细胞表面蛋白的CAR-T细胞可以有效地从年轻小鼠的组织中去除衰老细胞，而不会对正常组织产生有害影响。

“我们只给了一剂，我们可以在很长一段时间内受益，”首席作者Corina Amor说:“当我们对年轻小鼠进行治疗时，它们年龄大了以后我们看到了这些改善。”“这不同于你平时看到的。”Amor是冷泉港实验室的助理教授。“它具有针对uPAR的单克隆抗体[单链可变片段]scFv”，uPAR是尿激酶型纤溶酶原激活物受体，一种与衰老相关的蛋白质。

在年轻小鼠中，单次给予抗衰老CAR - T细胞消除衰老细胞。这些动物提高了它们的运动能力和代谢功能。在老年动物模型和高脂肪饮食的年轻小鼠中，动物的葡萄糖耐量有所改善。此外，这种影响会持续一段时间。uPAR CAR-T细胞作为肝脏中的细胞毒性CD8+ T细胞和脾脏中的CD4+ T细胞，随着动物年龄的增长减少肝纤维化。

只需一剂就足以看到效果
CAR-T的优点之一，“是它们具有培养持久性。即使我们注射一次，它们也会在你体内停留很长一段时间。他们能够摆脱这些衰老细胞，”数量足够多就可以看到好处。

研究人员指出，与衰老相比，癌症对CAR-T细胞来说是一个具有挑战性的环境。特别是实体肿瘤，“CAR-T很难进入其中。而且它们(CAR-t)很难长时间保持活跃。”癌症意味着更多的肿瘤细胞的目标和敌对的微环境。

“衰老细胞非常少，而且它们非常促炎。CAR-T可以很好地到达衰老细胞所在的位置，因为它们几乎是在以这些正在分泌的信号为食。”

对于Amor和她的同事来说，他们的研究只是“触及表面”，所以他们想继续了解CAR - t在衰老中的行为。

“是的，他们的交通更好。但如何?它的机制是什么?我们可以用它来改进CAR的设计吗?什么样的病理更适合在衰老过程中进行呢?我认为还有很多工作要做，”她总结道。

CAR - T促进继发性肿瘤的风险
然而，在非癌症情况下使用CAR - t的优势可能会被这项技术的继发性效应所削弱。2023年，在观察了几种CAR - T产品治疗的患者的恶性肿瘤后，FDA调查了CAR - T细胞疗法的风险。今年1月，EMA宣布对6种已批准的CAR - t细胞癌症疗法进行安全性审查，考虑了23例继发性癌症患者的报告。

“关于人类发展继发性癌症的第一次报告……我认为每个从事CAR - t治疗的人都非常担心，”Amor说。“我们非常重视安全问题。我认为这一直很重要，我们必须继续研究它，”她评论道。

“在我们的模型中，在我们使用的剂量很低的短期内，我们还没有看到细胞因子释放综合征方面的任何毒性。我们对年老的动物做了一个完整的病理检查，这些动物看起来很好。当然，继续长期监测它们真的很重要。”

Amor还指出，考虑到CAR - t治疗后继发癌症的患者数量，“如果与其他治疗相比，它仍然非常小。即使是用于治疗癌症的化疗，也会导致幸存者患上继发性癌症。每种疗法都有潜在的副作用。尽管如此，我们还是非常认真地对待这件事。我认为重要的是研究长期会发生什么。”

她补充说，CAR - t的一个好处是，你可以在它们身上加入“安全开关，基因设计，你可以用它来关闭它们，让CAR - t自杀。”这可能是可以纳入的替代策略，”她说(Amor, C.等)。Nat Aging 2024, Advanced publication)。

 

随着时间的推移，衰老细胞在生物体中积累，导致与年龄相关的组织衰退。衰老细胞的基因消融可以改善各种与年龄相关的病理，包括代谢功能障碍和身体健康下降。虽然消除衰老细胞的小分子药物(“抗衰老药物”)部分复制了这些表型，但它们需要持续给药。我们已经开发了一种基于嵌合抗原受体(CAR) T细胞靶向衰老相关蛋白尿激酶纤溶酶原激活物受体(uPAR)的抗衰老疗法，我们之前已经证明这些疗法可以安全地消除幼龄动物的衰老细胞。我们现在表明，upar阳性的衰老细胞在衰老过程中积累，它们可以安全地作为抗衰老CAR - T细胞的靶点。用抗upar CAR - T细胞治疗可以提高生理衰老时的运动能力，并改善老年小鼠和高脂肪饮食小鼠的代谢功能障碍(例如，改善葡萄糖耐量)。重要的是，单次给药这些抗衰老的CAR - T细胞就足以达到长期的治疗和预防效果。