黑素瘤通过“破坏”基因来抵抗药物

　　今天发表在《细胞报告》杂志上的一项研究揭示了黑色素瘤癌细胞对治疗产生耐药性的一种方式背后的机制。研究发现，在某些药物的作用下，黑素瘤可以“破坏”部分BRAF基因，这种基因在2个黑素瘤中就有1个发生突变。这有助于肿瘤产生替代版本的蛋白质，这些蛋白质缺乏一种BRAF抑制剂(用于治疗这种癌症的主要药物之一)靶向的区域，从而降低治疗效果。这一发现为治疗braf突变黑色素瘤的替代策略铺平了道路。braf突变黑色素瘤导致50%的患者在一年内复发。

　　

黑色素瘤是最致命的皮肤癌。随着全球发病率的上升，需要新的、更有效的治疗方法来减轻该病的健康负担。近年来的重要进展包括医生使用基因测试来寻找特定的突变，他们可以针对这些突变进行更个性化、更有效的治疗。

大约1 / 2的黑色素瘤患者会有BRAF基因突变。这种基因通常会产生一种帮助控制细胞生长的蛋白质，但突变会导致细胞不受控制地生长和分裂，这种情况发生在包括黑色素瘤在内的许多不同类型的癌症中。

BRAF突变的发现导致了靶向治疗的发展，以抑制其功能。在过去十年中，黑色素瘤的标准治疗方案之一是同时针对BRAF突变和MEK。这两个基因是MAPK信号通路的一部分，在癌症中，MAPK信号通路被重新连接，导致不受控制的生长。针对同一多米诺骨牌链中的两个不同的临界点有助于减缓或阻止癌症的生长。

尽管联合使用第一代抑制剂有很好的初始反应，但大约50%的BRAF突变黑色素瘤患者会在一年内复发。癌症获得了对药物的耐药性，找到了其他途径，通过仍然知之甚少的机制来反应MAPK通路。

“黑色素瘤耐药是一个巨大的临床问题，因为几乎所有BRAF突变的患者在接受BRAF/MEK抑制剂治疗时都会出现这种情况，而且几乎没有其他治疗方案。“迫切需要了解许多不同的潜在机制，并找到新的策略来应对这种不断发展的军备竞赛，”Francisco Aya Moreno博士说，他是一位受过医学训练的肿瘤学家，最近在巴塞罗那基因组调控中心(CRG)获得博士学位。

今天发表在《细胞报告》杂志上的一项研究揭示了癌细胞对靶向治疗产生耐药性的一种方式背后的机制。研究发现，在对治疗的反应中，黑色素瘤可以“破坏”部分BRAF基因，也被称为基因组缺失。这有助于肿瘤产生替代版本的蛋白质(altBRAFs)，缺乏BRAF抑制剂的靶向区域，重新激活MAPK途径，使药物效果降低。这一发现在各种实验室模型和患者肿瘤样本中都是一致的。

这一发现很重要，因为人们认为altbraf是通过选择性剪接产生的，即细胞使用相同的基因合成不同的蛋白质。基因组缺失而非剪接是致病的原因，这一发现意味着先前使用靶向剪接的药物作为治疗策略的建议发生了转变。

“多年来，我们已经知道一些患者产生altbraf，这些药物帮助癌症抵抗治疗，但我们误解了它们产生背后的机制。“知道基因组缺失是导致BRAF突变的原因，为开发更有效地帮助BRAF突变患者的治疗方法开辟了新的途径，”ICREA研究教授Juan Valcarcel解释说，他是该研究的合著者，也是基因组调控中心的研究员。

令人惊讶的是，研究人员在尚未治疗的黑色素瘤中发现了相同的基因组缺失的证据。换句话说，即使没有接触药物，黑素瘤也能自然地发展出模仿耐药性的机制。在治疗开始前，在临床环境中通过深入的基因检测来识别和靶向这些早期耐药机制，可以提高一线治疗的疗效。

更令人惊讶的是，进一步的分析表明，基因组缺失可能是一种比以前认为的更广泛的肿瘤发生和耐药性机制。尽管不常见，但研究人员在具有正常功能BRAF基因的黑色素瘤以及其他类型的癌症(包括非小细胞肺癌、乳腺癌、肾癌和前列腺癌)中发现了altbraf的证据。这一发现可能会使更多的患者受益于目前正在临床开发的靶向治疗。

“有一类新兴药物被称为第二代RAF抑制剂。与BRAF抑制剂不同，这些药物具有广谱性，因此可能潜在地抑制其他BRAF的功能。评估其有效性的临床试验也应该扩大到包括具有正常功能BRAF基因的黑色素瘤患者，以及可能表达其他BRAF基因的其他癌症类型，”Aya Moreno博士解释说。

Aya Moreno博士是PhD4MD项目的第二批成员，该项目由基因组调控中心(CRG)、生物医学研究所(IRB Barcelona)、August Pi i Sunyer生物医学研究所(IDIBAPS)和Vall d'Hebron研究所(VHIR)共同努力，旨在利用医生的医学见解推动造福患者的研究。

“有机会以临床医生的视角和科学家的好奇心来进行这项研究是非常宝贵的。它不仅让我们发现了黑色素瘤是如何抵抗治疗的，而且还揭示了这些知识如何为患者带来更有效的治疗方法。这种临床见解和科学研究的融合对于我们在抗击癌症的斗争中取得真正进展至关重要，”Aya Moreno博士总结道。

该研究由Aya Moreno博士领导，由基因组调控中心的Juan Valcarcel教授和IDIBAPS的Ana arens博士共同监督。这也是与巴塞罗那IRB的Nuria López Bigas研究小组合作进行的。自从在CRG完成博士学位后，Aya Moreno博士回到了巴塞罗那医院诊所的肿瘤内科。