突破性研究揭示了自闭症的遗传诱因和治疗希望

　　一项涉及日本机构研究人员的开创性研究揭示了自闭症谱系障碍背后的遗传和表观遗传机制，使用KMT2C单倍缺陷小鼠模型。

　　

本科学家通过对小鼠KMT2C单倍不全的研究，揭示了自闭症的遗传基础，揭示了伐非他汀治疗ASD相关症状的治疗前景。

自闭症谱系障碍(ASD)包括神经发育状况，患者表现出重复行为和社交障碍。遗传因素已被证明会影响自闭症的发展。此外，最近的研究表明，参与染色质修饰和基因转录的基因参与了ASD的发病。

在涉及这一过程的许多基因中，编码H3K4(组蛋白H3赖氨酸4)甲基转移酶复合物催化单元的基因KMT2C(赖氨酸甲基转移酶2c)已被确定与自闭症和其他神经发育障碍的发展有关。先前的研究表明，KMT2C的单倍功能不全(基因的两个拷贝中只有一个保持功能)是ASD和其他神经发育障碍的危险因素。然而，KMT2C中功能缺失突变导致这些疾病的分子机制尚不清楚。

日本的开创性研究

为了解决这一知识差距，来自日本顺天道大学、理化研究所和东京大学的研究人员旨在在2024年3月26日发表在《Molecular Psychiatry》杂志上的一项基准研究中提供这些问题的答案。研究团队包括俊天道大学医学院精神病学和行为科学系的Tadafumi Kato教授，RIKEN脑科学中心的Takumi Nakamura博士和Atsushi Takata博士，以及东京大学艺术与科学研究生院的Takashi Tsuboi教授。

参与染色质修饰和基因转录的基因与神经发育障碍的进展有关。来自日本的研究人员开发了一种新的小鼠模型来研究KMT2C导致自闭症谱系障碍能力背后的分子机制。他们还表明，vafidemstat通过使中断的基因表达正常化具有挽救作用。图片来源:日本顺天道大学的Tadafumi Kato

为了深入了解KMT2C在ASD发病机制中的作用，研究小组开发并分析了具有移码突变的基因工程小鼠(KMT2C ^+/fs)，该突变模拟了KMT2C单倍缺陷。然后，他们进行了各种行为分析，观察到突变小鼠表现出较低的社会性、缺乏灵活性、听觉过敏和认知障碍，这些都是与自闭症相关的症状。

遗传学和表观遗传学见解

接下来，他们进行转录组学和表观遗传学分析，以了解在突变小鼠中观察到的分子变化的基础。他们的发现是显著的:与ASD风险增加相关的基因在这些突变小鼠中表现出更高的表达。Takata博士说:“这有点出乎意料。KMT2C介导H3K4甲基化，而H3K4甲基化被认为可以激活基因表达，因此KMT2C单倍性不足预计会导致靶基因表达减少。”

为了深入了解他们的发现，研究人员进行了染色质免疫沉淀，这是一种确定蛋白质与DNA相互作用位置的技术。他们发现KMT2C和表现出表达减少的差异表达基因之间存在重叠，这表明KMT2C单倍性不足通过间接影响基因表达导致asd相关的转录组变化。

此外，为了确定导致突变小鼠病理变化的细胞类型，研究人员对新生小鼠的大脑进行了单细胞RNA测序。他们观察到，与ASD风险相关的改变基因在未分化的放射状胶质细胞中占主导地位。然而，没有观察到细胞组成的明显变化，这意味着转录组失调并不严重影响细胞命运。

非非司他的治疗潜力

最后，研究人员测试了vafidemstat的作用，vafidemstat是一种LSD1(赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1A)的脑渗透抑制剂，可以改善组蛋白甲基化异常。他们发现，vafidemstat改善了突变小鼠的社会缺陷，并通过将差异表达基因的表达水平改变为正常表达水平，具有特殊的拯救作用。这一发现表明，vafidemstat对于突变小鼠是一种有效的药物，可以潜在地帮助恢复正常的转录组状态。

这一发现的独特之处在于，它挑战了人们普遍认为的ASD残疾可能无法治愈的观点，并证明了vafidemstat在改善ASD样表型方面的功效。该结果为未来的研究打开了大门，以加强ASD和其他神经发育障碍的药物治疗基础。Kato教授总结道:“我们的研究表明，类似于vafidemstat的药物可以推广到多种类型的精神疾病。”

参考文献:“Transcriptomic dysregulation and autistic-like behaviors in Kmt2c haploinsufficient mice rescued by an LSD1 inhibitor” by Takumi Nakamura, Toru Yoshihara, Chiharu Tanegashima, Mitsutaka Kadota, Yuki Kobayashi, Kurara Honda, Mizuho Ishiwata, Junko Ueda, Tomonori Hara, Moe Nakanishi, Toru Takumi, Shigeyoshi Itohara, Shigehiro Kuraku, Masahide Asano, Takaoki Kasahara, Kazuo Nakajima, Takashi Tsuboi, Atsushi Takata and Tadafumi Kato, 26 March 2024, Molecular Psychiatry.