新基因疗法治疗异色性脑白质营养不良

　　异色性脑白质营养不良是一种罕见的遗传性疾病，主要影响幼儿，导致严重的神经系统症状，并伴有运动和智力的丧失。在巴黎脑研究所，franoise Piguet和她的同事开发了一种基因疗法，能够纠正在该疾病中观察到的主要异常:脑和脊髓中硫脂质的积累。发表在《分子治疗方法与临床发展》杂志上的新结果表明，这种技术在小鼠身上是有效的，为临床试验铺平了道路。

　　

异色性脑白质营养不良是一种罕见的遗传性疾病，每10万人中有1 - 9人患有此病，主要表现在儿童和青少年时期，在成年期观察到10% - 20%的病例。这种疾病是遗传性的，但需要父母双方携带突变的ARSA基因，该基因控制arylsulfatase a酶的产生。这种酶在体内的消耗导致中枢神经系统、周围神经、肾脏和胆囊的白质中特定脂质(硫脂质)的异常积累。

结果呢?髓鞘的缺失，髓鞘能保证大脑和脊髓神经信号的正常传导，以及急性炎症反应，损害神经细胞。因此，患者会经历严重的衰弱症状，如运动、视力和听力障碍、智力下降和难以表达自己。异色性脑白质营养不良在儿童中进展尤其迅速，并导致过早死亡，因此迫切需要开发有效的治疗方法。

“对于这些已经出现症状的年轻患者来说，基因疗法——使用无害的病毒将健康的基因注射到体内——是一种非常有希望延缓或阻止疾病进展的方法，”巴黎大脑研究所Genov创新和技术开发部门的研究员兼负责人franoise Piguet解释说。“这项技术使神经细胞表达缺乏的蛋白质成为可能——在这种情况下，是芳基磺化酶a。”然而，体内基因治疗要想有效，必须克服一个关键的限制:允许遗传物质的货物穿过血脑屏障，这可以防止血液中循环的不想要的物质到达大脑。

攻克血脑屏障

在他们的研究中，franoise Piguet和她的团队选择了一种特殊类型的“腺相关”病毒(AAVPHP.eB)，其特性使其能够轻松穿过这一屏障，并且对身体无害。研究人员将其作为载体或载体，将功能性ARSA基因的拷贝携带到缺乏该基因的小鼠大脑中。

“我们先给6个月大的老鼠注射这种药物基因，然后再给症状更严重的9个月大的老鼠注射，”franoise Piguet补充说。“然后在每次注射后3个月和6个月评估治疗效果。”

研究人员的结果非常鼓舞人心。健康的基因成功地传播到目标神经元群中，这些神经元开始分泌这种宝贵的酶，并纠正附近细胞的活动，包括产生髓磷脂的少突胶质细胞。结果呢?磺胺脂水平恢复正常，大脑和脊髓的神经炎症明显减少，即使在疾病更严重的9个月大的小鼠中也是如此。

研究人员总结说:“这些数据足够可靠，我们现在可以评估灵长类动物的治疗方法，以便以后在人类身上组织临床试验。”异色性脑白质营养不良症在幼儿中发病迅速，基因治疗必须立即阻止硫脂质的异常积累。我们所有的努力都是为了实现这个目标!”