背靠背两篇《Nature》：微型结肠和大脑“类器官”为癌症和其他疾病提供了线索

　　研究人员在用小鼠干细胞制造的肠道组织模型中培育肿瘤。由人类干细胞制成的微小3D结构有时能提供动物模型无法提供的见解。

　　

研究人员对类器官——一种模拟人体器官的三维细胞群——表示欢迎，认为这是一种潜在的药物测试方法，甚至可以消除某些形式的动物实验。现在，在4月24日发表在《Nature》杂志上的两项研究中，生物学家已经开发出肠道和大脑类器官，可以提高对结肠癌的认识，并有助于开发一种罕见的神经系统疾病的治疗方法。

“在过去的十年里，人们花了很多时间来开发和了解如何制造类器官，”纽约市威尔康奈尔医学院(Weill Cornell Medical College)的化学生物学家Shuibing Chen说。“但现在是时候更多地思考如何使用”这些模型了。

类器官——尤其是那些由人类干细胞制成的——有时会揭示动物模型无法揭示的东西，加州斯坦福大学的神经科学家、其中一项研究的合著者Sergiu Pașca说。Pașca的研究小组研究蒂莫西综合症:一种涉及自闭症、神经系统问题和心脏病的遗传性疾病，世界上只有几十人受到影响。蒂莫西综合征是由CACNA1C基因的单一突变引起的，该基因编码钙离子进入包括神经元在内的细胞的通道。

没有很好的动物模型来研究蒂莫西综合症，因为潜在的突变并不总是在啮齿动物中引起相同的症状。Pașca说:“我们很清楚，我们需要找到一种在体内进行测试的方法。”

培养细胞

研究人员转向脑类器官来重现这种紊乱。他们从3名携带导致蒂莫西综合症的突变基因的人身上提取了干细胞，并培养了大约250天，用信号分子处理这些细胞，促使它们变成大脑类器官，其中包含大脑皮层(大脑的外层)中发现的每种神经元。为了给类器官创造一个更逼真的环境，研究小组将这些结构注入小鼠的大脑，在那里，这些细胞与小鼠自己的神经元形成了联系。这就形成了一个系统，研究人员可以在其中测试这种疾病的潜在治疗方法。

人类神经元有四种不同形式的钙通道，但在蒂莫西综合征中只有一种有缺陷。研究人员认为，去除突变的通道将允许其他健康的通道接管。

为了做到这一点，他们发现了一种被称为寡核苷酸的核酸短片段，它可以通过干扰基因转录物来阻止细胞产生突变形式的蛋白质。大约两周后，研究人员将这些寡核苷酸注射到大鼠的大脑中，类器官和周围大鼠神经元中大多数有缺陷的钙通道已经被其他版本的蛋白质所取代。类器官中的神经元也改变了形状——从类似于蒂莫西综合症患者的小而不复杂的形状，变成了更大、更复杂的健康神经元的典型形状。“说实话，我不认为它会这么好，”Pașca说。

他补充说，他的团队希望最终在临床试验中对人体进行测试，尽管他们首先需要通过在非人类灵长类动物身上进行测试来证明寡核苷酸是安全的。研究人员认为，这种治疗方法的有效性约为3个月，因此人们需要经常接受注射。这种疗法的优势在于其生物效应是可逆的，任何副作用都是短暂的。

微型结肠

在另一篇论文中，瑞士洛桑联邦理工学院的生物工程师Matthias Lütolf 和他的同事们用小鼠的干细胞来模拟人体另一端的组织:构成结肠和直肠的肠道组织。类器官倾向于在紧密的球体中生长，因此研究人员在支架上培养细胞，以重现在真实肠道组织中看到的管状结构。

为了制造结肠癌模型，他们对细胞进行了改造，使其含有附着在致癌基因上的光敏蛋白。这使得他们可以使用蓝色激光打开基因，并在类器官的特定部位触发肿瘤的生长，然后观察肿瘤在几周内的变化。

当研究人员将癌细胞注射到小鼠体内时，肿瘤看起来与人类结直肠癌中的肿瘤相似。当研究人员限制其培养基中的卡路里时，类器官积累的肿瘤较少，这也发生在结直肠癌患者身上。

Lütolf对整个类器官触发的肿瘤之间的差异感到震惊。使用类器官来筛选大量新药是很困难的，因为它们之间存在差异，而且需要很长时间才能生产出来。但他说，类器官在研究药物或免疫疗法如何杀死肿瘤，以及个人环境和免疫系统等因素如何影响结直肠癌的发展和进展方面可能很有用。

Lütolf团队计划操纵肠道类器官，以更好地反映人体系统，并希望它们最终能在某些情况下取代动物模型。未来的类器官模型可能包括生活在肠道中的细菌，或者可能暴露于不同水平的氧气中，模仿肠道不同解剖区域的氧气水平。

这两项研究“设计得非常好”。Chen补充说，类器官模型似乎在显示蒂莫西综合征和结直肠癌等疾病的复杂性以及它们如何随着时间的推移而发展方面特别有用。既然研究人员已经找到了制造模拟不同器官的类器官的好方法，下一步将是学习如何扩大药物开发的生产规模，并使它们更复杂，以便反映真实的人类生物学。

Chen, X. et al. Nature 628, 818–825 (2024).
Lorenzo-Martín, L. F. et al. Nature (2024).