败血症治疗：一个巨大的潜在市场

　　

作者：Leon Henderson博士     Bennett Weintraub博士

    据上周二在费城举行的第67届美国胸科学院年会数据显示，1988－1998年间，美国的败血症发病率上升了23.3%。同时还有数据表明，尽管败血症的死亡率有所下降（从20.6%降至 17.4%），但1979年以来相关的绝对死亡例数却翻了一番。

    败血症是一种严重的疾病状态，通常由感染诱发，其典型临床表现至少包括以下两点：核心体温升高或降低，心动过速，呼吸急促，外周血白细胞计数显著升高。细胞因子分泌失调，免疫细胞功能异常，凝血因子失活，组织无法正常供氧并进行氧化，以上种种原因综合作用，可使患者出现严重的免疫失调及代谢失衡。因而败血症通常会导致多脏器多系统的功能衰竭－这也是重症监护病房（intensive care unit，ICU）中最常见的死亡原因，在所有死亡例数中约占70％。

    亚特兰大Emory大学的有关研究人员在Greg S. Martin博士的带领下，对全美医院监测中心1988－1998年中的有关数据进行了分析，从中分析出败血症的一些发展趋势。他们指出，在1988年，每10万例住院患者中约有256.3例出现败血症。而在最近几年的增长病例中，新生儿和55岁以上的老人此病罹患率显著上升。

    对于败血症的日益流行，Martin博士归纳了3个可能的原因：(1) HIV感染愈演愈烈，使得一些免疫受损患者极易出现血源性感染；(2)新的治疗措施提高了免疫缺陷患者（如HIV感染者和其他一些患者）的存活率，使其发生血源感染的机会大大增加；(3)侵入性的治疗手段日渐增多。

    这些数据和趋势表明，针对败血症病理生理的基本分子机制，研制开发出新的治疗药物已势在必行。目前针对败血症有一系列的治疗药物，包括强效的广谱抗生素和血管活性药（可通过药理机制维持血压）等。然而，究竟败血症病程恶化过程中涉及到哪些特征性的分子尚不明了，目前也没有针对此类分子的特效药物。在过去十年间，共研制出20多种相关的治疗药物，但遗憾的是疗效都不尽如人意。

    2001年10月29日，Eli Lilly公司（LLY)的新产品Xigris获FDA批准，成为第一个在分子水平治疗败血症的新型药物。Xigris是一种重组形式的活性蛋白C。如果在其他地区能够及时获批，预计在2005年前，Xigris的年销售额将达12.5亿美元。

    其他正在开发中的产品包括重组蛋白，单克隆抗体，小分子药物，以及基因疗法。目前除Xigris之外，最有开发前途的药物包括Tifacogin, Pafase和Neuprex。

    Tifacogin是Pharmacia公司（PFA)和Chiron公司（CHIR)的联合产品，是一种重组形式的TFPI，目前已处于III期临床试验阶段，预计在2002年中期可以结束试验。由于TFPI的作用机制与Xigris颇为类似，故一旦Xigris在临床上取得理想疗效，不言而喻，对Tifacogin的上市也极为有利。

    Pafase（即rPAF-AH)是ICOS公司（ICOS)的产品，它是一种重组血小板活性因子的乙酰水化形式。目前此药正处于临床试验阶段，主要观察它对急性呼吸衰竭综合症（acute respiratory distress syndrome，ARDS)患者的疗效－其中当然也包括并发此病的败血症患者。预计可在2002年得到严重败血症患者中的III期临床试验中期数据，在2003年初得到最终数据，并在2003年末得到数据比较后的最后结论。共有2500例患者参加了此项临床试验。由于Xigris已获FDA批准，ICOS公司经过慎重考虑，决定在其III期临床试验中联合使用Xigris，观察其与Pafase联用的临床疗效。

    Neuprex是Baxter公司（BAX)和Xoma公司（XOMA)的联合产品，是一种重组形式的BPI21，是人类抗生素渗透蛋白的一个修饰片断。Neuprex目前处于III期临床试验阶段，有关人员正在观察它对小儿脑膜炎球菌血症的疗效。Neuprex不仅是一个广谱的抗生素，而且能够结合、中和、清除一些特殊细菌释放的破坏性内毒素（其中有一部分可以引起严重的败血症）。同时，此药还对一些耐药菌株具有特别的杀伤力。但是它对败血症的疗效到底如何尚有待进一步的实验观察。

    败血症的治疗是一个相当巨大的，尚未完整开发的市场。Xigris可能会很快被市场所接受。如果III期临床试验的结果比较理想，Pafase也会作为一种联合用药，应用于严重的后期败血症治疗之中。Neuprex 和 Tifacogin也极有可能成为二线药物，但是目前尚未得到具有说服力的支持数据。 （基因潮译）