核糖体研究将促进抗生素再次快速发展

【字体: 时间:2001年11月05日 来源:

  

BioWorld Today 11月2日报道:在大半个世纪以后,一种最初在腐败的罐装牛肉和猪肉中发现,被称为Deinococcus radiodurans的土壤中的细菌又成为新闻。1956年,食品科学家利用γ-辐射对装肉的罐子进行杀菌处理。结果发现,除了一种微生物存活下来以外,γ-辐射杀死了所有的微生物。D. radiodurans是唯一能够逃脱γ-辐射并继续污染肉类的微生物。

“这是一种非常奇特的细菌。”生物化学家和结构生物学家François Franceschi说,“它是目前发现的对辐射抵抗力最强的生物。D. radiodurans能够抵抗3000倍的足以杀死其它任何生物的辐射剂量。”

Franceschi是柏林Max-Planck研究所的一个研究小组的负责人,他是2001年10月25日Nature封面文章的主要作者。这片文章的题目是:“真细菌中的肽酰转移活性中心与抗生素作用的结构基础(Structural basis for the interaction of antibiotics with the peptidyl transferase center in eubacteria)”

“我们所做的,”他告诉BioWorld Today,“是在分子水平上分析核糖体的结构,看看抗生素的哪些部位对于它与核糖体的结合是重要的,以及核糖体的哪些部位结合抗生素。这可以帮助我们设计新的抗生素。迄今为止,药物设计者合成了1万多种与他们已知的抗生素类似的化合物,然后分析这些化合物,但他们并不知道他们所采取的这些化学改变会有什么样的结果。”

Franceschi接着说,“根据我们所报道的这些核糖体结构,你可以猜测出哪些基团能够改善抗生素和核糖体之间的相互作用。我们发现所有的抗生素都只跟核糖核酸(RNA)作用。核糖体是一个由RNA和蛋白质组成的复杂结构,它的功能是将基因翻译成蛋白质。它具有两个亚基,大的那一个,也就是我们分析了结构的一个,包含33种不同的蛋白质。我们发现很多种类的抗生素只跟核糖体RNA相作用。我们所分析的所有抗生素不仅与临床相关,而且妨碍了关键性的肽键形成。先前已经有关于结合在核糖体小亚基上的抗生素的报道,但还没有关于抗生素结合到大亚基上——肽键形成的地方——的结构分析报告。”

蛋白链的形成

对至关重要的肽键形成,Franceschi解释到,“蛋白质由氨基酸组成的长链形成,核糖体在细胞中的功能是合成蛋白质。当你将两个氨基酸连到一起,就形成一个肽键,氨基酸长链也因此延长了一个。这就是肽酰转移酶活性。核糖体阅读遗传密码,合成蛋白质。当两个氨基酸——一个位于核糖体上,另一个是新加入的氨基酸——之间形成肽键,蛋白质就增加了一个氨基酸。”

“我们的研究所依据的原理是,”他解释到,“获得核糖体的晶体结构以便研究它的结构。由于核糖体的结构很复杂,我们需要一束很强的射线来分析它的原子结构。这些射线通常由同步加速器获得,同步加速器是一种能够获得很高能量的X-射线的粒子加速器。我们利用法国格勒诺布尔的欧洲原子核研究组织(CERN)和芝加哥国家阿尔贡实验室的同步加速器进行实验,收集数据。”

“我们所用的生物样品所具有的一个问题是,”Franceschi指出,“核糖体的结构在受到射线照射后很快就分解了。由于Deinococcus菌对辐射具有抵抗力,我们知道它的核糖体也能够抵抗辐射。我们想,‘好吧,也许这种细菌的核糖体晶体能够抗得住射线,这样我们就能用少量的晶体获得更多的数据’。”

Franceschi和他的合作者用射线研究了六种一线抗生素——主要是氯霉素,氯林可霉素和一大类大环内酯类的抗菌药物——和相应的致病微生物细胞中的核糖体之间的相互作用。

“红霉素是临床上一种非常主要的抗生素,”他说,“这些大环内酯类抗生素被大量的用于人体,以治疗从粉刺到由幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)感染引起的胃溃疡再到梅毒在内的几乎所有疾病。这些抗生素的应用很广。它们的毒性也很小,你可以安全的使用。实际上很多大的制药公司都把注意力放在这些大环内酯类抗生素上。他们的结果将帮助那些设计新的更有效的药物的人们,把他们领到一条正确的路上来。”

大环内酯激起商业兴趣

“我们关于这些大环内酯物的新发现是,”Franceschi说,“我们揭示了它们是发挥作用的。从这些结构里,我们第一次看到这些大环内酯物结合在通道的入口处。核糖体就象一个通道,蛋白质在其中合成。合成的蛋白质离开开口处的肽酰转移酶活性区,穿过核糖体通道,从它的背面出口出来。根据我们的报道,这些大环内酯物堵住了核糖体的入口。这是第一次看到这些抗生素是如何发挥作用的。”

“两天前,”他说,“辉瑞(Pfizer)的一些人利用我们的模型设计了新的抗生素,结果令他们非常兴奋。葛兰素-史克(GlaxoSmithKline)的人也对我们的模型有兴趣,他们也进入了大环内酯物的研究。”

他还指出,在康涅狄格州纽黑文市新成立了一家小的生物技术公司。这家公司的名字为Ribex Pharmaceuticals,它附属于耶鲁大学,公司的开创者抗生素结构学家Tom Steitz与Franceschi保持着联系。

Steitz是耶鲁大学的分子生物物理和生物化学教授,他告诉BioWorld Today:“根据已知的这六种如何与核糖体相互作用,我们创立了Ribex,设想利用基于结构的药物设计原则对现有的抗生素进行修饰,或者设计结构完全崭新的抗生素。”耶鲁大学已经为Steitz的基于结构的药物设计申请了专利,并将其授权给了Ribex。

“我们已经以公司的形式运作了6到8个月。”Ribex的首席执行官Susan Froshauer告诉BioWorld Today,“我们刚刚完成一次筹款。”(基因潮)
 

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