核糖体研究将促进抗生素再次快速发展

　　

BioWorld Today 11月2日报道：在大半个世纪以后，一种最初在腐败的罐装牛肉和猪肉中发现，被称为Deinococcus radiodurans的土壤中的细菌又成为新闻。1956年，食品科学家利用γ－辐射对装肉的罐子进行杀菌处理。结果发现，除了一种微生物存活下来以外，γ－辐射杀死了所有的微生物。D. radiodurans是唯一能够逃脱γ－辐射并继续污染肉类的微生物。

“这是一种非常奇特的细菌。”生物化学家和结构生物学家François Franceschi说，“它是目前发现的对辐射抵抗力最强的生物。D. radiodurans能够抵抗3000倍的足以杀死其它任何生物的辐射剂量。”

Franceschi是柏林Max-Planck研究所的一个研究小组的负责人，他是2001年10月25日Nature封面文章的主要作者。这片文章的题目是：“真细菌中的肽酰转移活性中心与抗生素作用的结构基础（Structural basis for the interaction of antibiotics with the peptidyl transferase center in eubacteria）”

“我们所做的，”他告诉BioWorld Today，“是在分子水平上分析核糖体的结构，看看抗生素的哪些部位对于它与核糖体的结合是重要的，以及核糖体的哪些部位结合抗生素。这可以帮助我们设计新的抗生素。迄今为止，药物设计者合成了1万多种与他们已知的抗生素类似的化合物，然后分析这些化合物，但他们并不知道他们所采取的这些化学改变会有什么样的结果。”

Franceschi接着说，“根据我们所报道的这些核糖体结构，你可以猜测出哪些基团能够改善抗生素和核糖体之间的相互作用。我们发现所有的抗生素都只跟核糖核酸（RNA）作用。核糖体是一个由RNA和蛋白质组成的复杂结构，它的功能是将基因翻译成蛋白质。它具有两个亚基，大的那一个，也就是我们分析了结构的一个，包含33种不同的蛋白质。我们发现很多种类的抗生素只跟核糖体RNA相作用。我们所分析的所有抗生素不仅与临床相关，而且妨碍了关键性的肽键形成。先前已经有关于结合在核糖体小亚基上的抗生素的报道，但还没有关于抗生素结合到大亚基上——肽键形成的地方——的结构分析报告。”

蛋白链的形成

对至关重要的肽键形成，Franceschi解释到，“蛋白质由氨基酸组成的长链形成，核糖体在细胞中的功能是合成蛋白质。当你将两个氨基酸连到一起，就形成一个肽键，氨基酸长链也因此延长了一个。这就是肽酰转移酶活性。核糖体阅读遗传密码，合成蛋白质。当两个氨基酸——一个位于核糖体上，另一个是新加入的氨基酸——之间形成肽键，蛋白质就增加了一个氨基酸。”

“我们的研究所依据的原理是，”他解释到，“获得核糖体的晶体结构以便研究它的结构。由于核糖体的结构很复杂，我们需要一束很强的射线来分析它的原子结构。这些射线通常由同步加速器获得，同步加速器是一种能够获得很高能量的X-射线的粒子加速器。我们利用法国格勒诺布尔的欧洲原子核研究组织（CERN）和芝加哥国家阿尔贡实验室的同步加速器进行实验，收集数据。”

“我们所用的生物样品所具有的一个问题是，”Franceschi指出，“核糖体的结构在受到射线照射后很快就分解了。由于Deinococcus菌对辐射具有抵抗力，我们知道它的核糖体也能够抵抗辐射。我们想，‘好吧，也许这种细菌的核糖体晶体能够抗得住射线，这样我们就能用少量的晶体获得更多的数据’。”

Franceschi和他的合作者用射线研究了六种一线抗生素——主要是氯霉素，氯林可霉素和一大类大环内酯类的抗菌药物——和相应的致病微生物细胞中的核糖体之间的相互作用。

“红霉素是临床上一种非常主要的抗生素，”他说，“这些大环内酯类抗生素被大量的用于人体，以治疗从粉刺到由幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）感染引起的胃溃疡再到梅毒在内的几乎所有疾病。这些抗生素的应用很广。它们的毒性也很小，你可以安全的使用。实际上很多大的制药公司都把注意力放在这些大环内酯类抗生素上。他们的结果将帮助那些设计新的更有效的药物的人们，把他们领到一条正确的路上来。”

大环内酯激起商业兴趣

“我们关于这些大环内酯物的新发现是，”Franceschi说，“我们揭示了它们是发挥作用的。从这些结构里，我们第一次看到这些大环内酯物结合在通道的入口处。核糖体就象一个通道，蛋白质在其中合成。合成的蛋白质离开开口处的肽酰转移酶活性区，穿过核糖体通道，从它的背面出口出来。根据我们的报道，这些大环内酯物堵住了核糖体的入口。这是第一次看到这些抗生素是如何发挥作用的。”

“两天前，”他说，“辉瑞（Pfizer）的一些人利用我们的模型设计了新的抗生素，结果令他们非常兴奋。葛兰素－史克（GlaxoSmithKline）的人也对我们的模型有兴趣，他们也进入了大环内酯物的研究。”

他还指出，在康涅狄格州纽黑文市新成立了一家小的生物技术公司。这家公司的名字为Ribex Pharmaceuticals，它附属于耶鲁大学，公司的开创者抗生素结构学家Tom Steitz与Franceschi保持着联系。

Steitz是耶鲁大学的分子生物物理和生物化学教授，他告诉BioWorld Today：“根据已知的这六种如何与核糖体相互作用，我们创立了Ribex，设想利用基于结构的药物设计原则对现有的抗生素进行修饰，或者设计结构完全崭新的抗生素。”耶鲁大学已经为Steitz的基于结构的药物设计申请了专利，并将其授权给了Ribex。

“我们已经以公司的形式运作了6到8个月。”Ribex的首席执行官Susan Froshauer告诉BioWorld Today，“我们刚刚完成一次筹款。”（基因潮）