HIV产生AZT耐药性突变

　　

    Bioworld Today 11月7日报道：叠氮胸苷或齐多夫定（zidovudine，AZT）是人免疫缺陷病毒（HIV）复制的一种抑制剂，自从它在1987年被用于HIV的临床治疗以来，医生们就在担心多久之后病毒就会对AZT，最新的鸡尾酒疗法以及高效的抗逆转录病毒的治疗方法产生抗性。

    现在看来，HIV病毒正在向着对AZT具有耐药性的方向发展，AZT也是鸡尾酒疗法中的一种重要成分。在1997年到1999年之间全美10个临床中心所确认的603个未接受过任何治疗的HIV-1感染者中，已经发现了这种迹象。

    亚特兰大疾病控制和预防中心的访问学者，病毒学家J. Gerardo Garcia-Lerma说，“设计这项研究的目的是估计带有抗药性突变的病毒的流行情况。”Garcia-Lerma是一篇发表于今天出版的Proceedings of the National Academy of Sciences（ PNAS）上的文章的第一作者。这篇文章的标题令人很不安：“未接受过药物治疗的病人体内的一些野生型HIV-1选择性的获得对叠氮胸苷的抗药性（Increased ability for selection of zidovudine resistance in a distinct class of wild-type HIV-1 from drug-naïve persons）”

    “我们发现，”Garcia-Lerma告诉BioWorld Today，“有些病毒的逆转录酶基因中存在一些特殊的突变。我们在603个病人中的20个人中发现了这类病毒，百分之三点三。这些病毒与普通的野生型HIV病毒不同，它们转变成AZT抗性的能力更高。体外实验显示，拥有这些突变的病毒在培养过程中比普通的病毒更容易获得抗药性。”

    “在从这个大的病人人群中筛选抗药性突变的过程中，”他接着说，“我们发现有些人体内的病毒带有抗药性的突变——我们常见的几种突变，但还有一些对叠氮胸苷敏感的病毒却能够在培养过程中获得抗药性。现在已经知道有百分之五到百分之十的诊断感染有HIV的病人体内含有带有抗药性突变的病毒。目前已经有人在研究这种流行趋势随着时间是否会增大。我们可以根据研究结果来评价各种降低HIV传播的策略。”

主要威胁：病毒的传代

    PNAS上的文章开头这样写到，“HIV-1的传播及其对抑制逆转录病毒药物的敏感性的降低引起了人们对公众健康的关注。”

    Garcia-Lerma就这个问题谈到：“以前人们并没有认识到这一点，但这种不寻常的突变是可以传播的，而且它已经在传播。一两个月前有报道说一两个病人感染了这种中间突变形式的病毒。但我们不知道在我们所研究的病人人群中所发现的这些中间突变形式是通过传播获得的，还是一种突变回复的结果。”

    他指出，“这些中间突变形式的病毒能够有效的复制，如果一个病人没有接受药物治疗，一到三年内这种中间突变形式会回复成野生型那样。我们还不知道这种突变对临床治疗有什么影响。这种突变是否会影响病毒对治疗的敏感性，这还需要让今后的研究来回答。”

    Garcia-Lerma解释了这些奇特的中间突变形式与其它普通突变之间在分子水平上的差异。

    “我们发现逆转录酶基因的一个密码子，第215位的密码子，通常发生在这个密码子上的突变有两种，酪氨酸和苯丙氨酸。但是在这种特殊突变型中，这个位置上的与通常的突变不一样——主要是天冬氨酸和半胱氨酸。这些突变形式是回复突变株所具有的，回复突变是指由突变型变回到野生型。也就是说，当AZT不存在的时候，突变的病毒变回到正常的病毒。”

    “我们在这些病人人群中发现了这个回复过程中的某些中间形式。”Garcia-Lerma指出，“如果野生型和突变型之间存在两个碱基对的差异，那么中间突变形式是指其中只有一个碱基对变成了突变型的形式。我们所发现的正是这种情况。这些中间突变形式很稳定，在没有药物存在的情况下能够存在几年的时间。”

    “另一件有意思的事情是，”他补充说，“这些中间突变形式对AZT很敏感，而不是具有抗性。因此它们与野生型的表型一样。唯一能将其与野生型区别开的是它们能够更快的转变成突变型。”

    “接下来需要做的是，”Garcia-Lerma指出，“需要看看这种突变是否会影响一些利用AZT的治疗逆转录病毒的方法——例如HAART——的效果。这项工作非常重要，而且很紧迫。我们目前正在研究这种突变在另外一种药物stavudine——一种类似AZT的逆转录酶抑制剂——存在时转变成具有抗药性的突变型的能力。某些情况下对两种药物的抗性突变不一样，但另一些情况下这些突变都是T215Y。”他解释到，“215位的氨基酸位于病毒逆转录酶基因中。T代表野生型的苏氨酸，Y代表突变型的酪氨酸。”

    到目前为止，HAART疗法还未受到威胁

    PNAS上的文章指出，“T215Y是AZT治疗后所观察到的主要的突变形式。单独一个T215Y的点突变就能够使病毒对AZT的敏感性下降16倍，它也是在多数接受了AZT和其它方法（HAART）的混合治疗的病人中观察到的第一个突变形式。”

    “所以，假如一个病人感染了携带T215Y突变的病毒，”Garcia-Lerma指出，“而你想在一段时间之后，在病人的血液中寻找突变的病毒，你可能找不到。但是它的确在细胞里，它藏起来了。这种现象被称为‘化石病毒’，病毒就在那里，但是你检测不到它的存在。”

    不过，HIV针对AZT所发生的各种抗药性变化还并没有严重到需要人们修改目前的HAART疗法。“至少目前还不需要。”Garcia-Lerma说。“但是，”他竭力主张，“谨慎的做法是告诉人们存在着这样的中间形式的病毒株——告诉人们这些病毒是会出现的，是存在的。需要将这些告诉临床医生，由他们来决定是否报告这些突变，因为这会影响到治疗的难易程度。由于我们看到这些中间形式的病毒能够很快的转变成突变型病毒，因此谨慎的做法是在病毒基因型的检测结果中报告这些中间形式的突变。”（基因潮 ）