生物产业面临的生产困境

　　

作者：Randall Osborne         2002年2月18日

当生物工业步入后基因组时代，信息爆炸和瓶颈效应成了最流行的用词。每个人都在说数据，却不是药物，这就是一个大问题，虽然已经拥有大量的信息，但是新的治疗却不能因此而迅速出现。生物制造工业中的瓶颈效应困境也逐渐出现，这个困境和药物相关，尤其是和药物的制造有密切关系。生物工业的生产能力已经接近饱和，堆积如山的各种复合物等待获得批准，但是通过获得批准道路上任何一个关卡，都有相当的难度。

J.P. Morgan H&Q 管理主任和高级生物技术分析家David Molowa说，解决这些问题必须建立新的机构，或者提高效率，或者引进新的技术，比如转基因。但是其中只有一小部分是合同生产（contract manufacturing）生产的，他说，解决目前生物技术公司存在的难题的最好方法是合同生产进行生产。

谈到生物学生产方面的悲哀，人们第一个想到的公司就是Immunex Corp，去年该公司备受类风湿关节炎药物Enbrel (etanercept)生产能力不足之苦。公司已经准备和Amgen兼并，公司声称已经解决了这个问题。对此Molowa仍持有怀疑，他接受BioWorld Financial Watch采访时说，今天他们仍旧面临着要解决的问题，Immunex总说Rhode Island机构将在第三季度投入使用，但是FDA已经告诉该公司这样的机构获得批准的时间需要４个月，各种标准也在有关机构的严密监测之下。

大规模蛋白治疗产品的生产必须有细胞系的创造为基础，并且还要证实这些细胞系没有受到细菌，真菌，支原体，外来病毒和逆转录病毒的污染。各种未被加工的材料都必须经过检测，首先必须是纯化的，还要证实没有病原体，保证经过消毒处理，还要经过分子成分的检测，最终的产品同样需要经过检测。他说，基本上生产商很少在第一次就达到这些标准的，总是存在这样那样的问题。代理商告诉Immunex预期审批过程需要４个月的时间。这就是Amgen为什么对新机构在２００３年运行采取保留态度的原因，虽然他们的能力番了一番，但是问题仍旧存在。一年前，Molowa就在一个报告“生物生产领域现状”中警告说，问题正在出现，到２００５年，需求和生产能力比将至少为２：１，还可能会是４：１。目前，他正在更新这个报告，将在近一个星期左右公布这个新报告。虽然报告内容更加精确全面，不过实质内容并没有重大改变，生物制造业前景依然暗淡。

他还在报告中写到，不但存在着生产方面的问题，某些产品的开发和商业化工作的滞后同样存在，而这个问题加上生产能力的不足，更加加剧了供求之间的紧张。他说，可能只有Biogen [Inc.]在未来２年内具有足够的能力。

高级分析家Peter Ginsberg和美国Bancorp Piper Jaffray在１月份的报告“生物生产工业展望”中说，其他公司面临的问题非常急迫，对于某些公司来说，将来的道路将是非常曲折的。

目前有９０个蛋白治疗性产品正处于II期和III期试验中，其中６个在近期已经获得批准，Ginsberg估计在未来几年内，将有至少３４种新生物学产品获得批准，因此需要的培养哺乳动物类细胞在２００５年到２００６年间达到９４００００公升。目前的生产能力大概是４１３０００公升，还需要９３８０００，这个超过２００％的增长主要是通过生物技术部门的投资达到的，而不是依靠传统的合同生产商。

Ginsberg估计，到２００５年，４个公司将控制全世界５０％以上的生物生产能力，这些公司是Amgen, Biogen, Boehringer Ingelheim International GmbH （Enbrel的合同生产商）和Genentech Inc。

Ginsberg在报告中写到，Bｉｏｇｅｎ和IDEC Pharmaceuticals Corp的定位非常好，他们都大规模的投资生产机构。IDEC近期的新闻高度重视了生物学产品获得FDA存在的困难。１月份，代理商告诉公司，在获得治疗非何杰金病批准之前，必须解决Zevalin (ibritumomab tiuxetan)的生产依从行问题。和Eli Lilly和其败血症治疗产品Xigris (drotrecogin alfa)相比，Zevalin产品填充商Catalytica Pharmaceuticals Inc同样是FDA关注的重点，Xigris在１１月２１日获得了批准。

Molowa说即使是Genentech最终也会陷入生产的困境。他说，如果他们成功开发了处于晚期阶段的产品生产线，他们面临的问题将是惊人的，因为他们拥有全世界１/４的生产能力。

困境的由来

在短短数年间，就有５个举足轻重的生物学产品得到批准，他们是治疗复发或者顽固性早幼CD-20阳性的B细胞非何杰金病的Genentech的Rituxan (rituximab)，以及该公司治疗乳腺癌的抗HER2抗体Synagis (palivizumab)，MedImmune Inc预防高危婴儿呼吸道合胞病毒感染产品，Enbrel，还有就是Centocor治疗类风湿性关节炎药物Remicade (infliximab)。Molowa说就是因为１９９７和１９９８年之间的成功导致了今天的尴尬局面，记得９０年代早中期的单克隆抗体的遭遇，可能生物学工业注定就是要走向失败的。

更有甚者，已经获得批准的药物却终止了人们期待已久继续开发，产品质量没有更好的发展，使用剂量也没有得到提高。生物学领域不但只有生产领域存在问题，整个领域也有问题。Molowa说，转基因中存在的最大问题在于获得批准道路的不可预测性，尤其在欧洲，怀疑的眼光覆盖任何转基因产品。

生产商也在努力改善培养状态，Boehringer Ingelheim就在Enbrel上采取了措施，产量提高了１０到３０％，突破口还有改进此后的流程，使用使产品更加纯化的方案。这些问题的解决都非常困难，但是更困难的人们应该真正去做，但是没有时间或者不情愿去做的就是最初细胞系的重新改造。

但是，Molowa指出这同样是受到高度管制的，最佳方案就是建立更多的FDA机构，虽然Molowa没有Ginsberg乐观，但是他们都认为生物制造领域的困境是可以摆脱的，即使其中的胜出者可能为数不多。

Molowa说，摆脱困境需要耗费大量的资金，问题是他们能否尽快的重新走上正常轨道。（基因潮）