小小芯片 商机无限---国外芯片公司面面观

　　

基因潮信息中心3月12日综合报道：小小的生物芯片，带动了人类基因功能的自动化分析，因此在IT浪潮中崭露头角的生物科技，当中的生物芯片就不免成为许多专家一致看好的发展空间。 各国在生物芯片上的竞争将会日趋激烈，而这股强劲的科技浪潮必将同IT技术一样，掀起推动整个社会进步的第四次浪潮。在各方角逐的战况下，国外就有不少公司光芒万丈，据统计美国就有上千家的生物芯片公司存在，挂牌上市的约15家左右。近期国外芯片公司主要动态综合如下：

Hyseq与Affymetrix专利之争 

除了外界最耳熟能详的Affymetrix之外，还有和Affymetrix为专利争讼不已的Hyseq。 位于加州Sunnyvale的Hyseq，是由Argonne National laboratory的研究人员在一九九二年所成立（Nasdaq股票代号为HYSQ）。 该公司产品研发的一个特色，就是芯片上的探针是4至8个碱基的oligonucleotide，其设想的方法，是要发展一种标准芯片，将某一长度的核酸所有可能的排列组合全部固定在芯片上。 换句话说，一旦有未知的DNA，便可以先切成片段，再与标准芯片进行杂交反应；如此一来，就可以根据哪些地址有杂交反应发生，推算出原有的DNA序列组合，他们将这项技术称之为SBH 技术。 不过立意虽美，实际上操作却困难重重。 因此，Hyseq当时只好以8个碱基为限，结果Affymetrix也提出类似的专利，双方一翻两瞪眼，Hyseq遂于一九九七年对Affymetrix提出控告，侵犯其专利。 旷日费时的专利争讼，终于在去年十月划下句点，双方反倒从敌人变成朋友，共同研发第二代基因芯片。 


Hyseq与Deltagen合资壮大声势 

Hyseq还设立一个新的子公司，名为Callida Genomics，委派它专门负责杂交测序技术的开发和销售工作。 积极透过自身或采行合作来提高研究和开发生物制剂疗法能力的Hyseq，去年十月，与另一家生物技术公司Deltagen（Nasdaq：DGEN）宣布合作研发200种新的分泌蛋白。 Hyseq将提供分泌蛋白的基因序列，而Deltagen公司则利用这些基因序列，运用于哺乳动物基因，以利商业价值的生物药物开发。 两家公司平摊研究费用，Hyseq还向Deltagen公司提供1000万美元用作今后两年的研究经费。Deltagen则向Hyseq董事会主席George B. Rathmann博士出售价值1000万美元的151万股的股票以抵所承的研究经费。

Nanogen锁定临床检验芯片 

另一家于一九九三年成立的Nanogen，位于加州的San Diego，它不走基础研究的芯片路线，反而锁定临床检验芯片为研发方向，例如HIV的筛选芯片就是一例。 他的核心技术是可程序的矩阵电场（Automated Programmable Electronic Matrix），利用电场加速杂交反应，一般认为，这项技术的时效性是该公司的竞争优势。 Nanogen公司主要替科学家和基因实验室生产NanoChip分子生物工作系统，并开发一系列的电子产品，以促进研究者和临床保健医生对基因的理解和应用。该公司的产品特色在于它的自由度大。Nanogen的顾客可以自由选择他们想要的DNA片段放在芯片上，替自己量身订做DNA芯片。另外，Nanogen的产品在一平方公分的芯片上可以放上25万个探针，芯片面积不但比Affymetrix的产品还小，而且只要15秒钟，就可以利用电子吸引力的原理，进行杂交反应，谢静宜说。 

Nanogen和BD（Becton Dickinson）早在一九九七年十月就开始合资，他们主要开发感染性疾病在体外以核酸为基础的诊断和检测技术，并将产品商业化。 此举有助予确定他们各自的知识产权，包括BD公司的SDA技术和Nanogen公司的生物电子芯片技术。 

868专利使合资政策开花结果 

二○○○年九月，双方修改合资政策，Nonagon公司获得了确定合资技术中，在感染性疾病方面产业化的许可证。 BD公司则扩大它在合资以外应用Nonagon公司SDA技术的范围：不仅可以应用于体外人类基因检测和肿瘤诊断，而且还可以用于环境、农业和畜牧业。 双方的合资公司去年五月廿九日开花结果，他们共同宣布合资开发的技术，第一次荣获美国技术专利。 这个专利（美国专利号：6，238，868即「868专利」）题为「利用依赖合链置换延伸技术和生物电子芯片技术多元放大和分离核酸序列」。 NanoChip公司的主席Kieran Gallahue兴奋地表示：「这个专利的出现，表明电子技术在开发样本到检测中起了作用，同时也表明我们在领导临床分子诊断方面，迈出了有意义的一步。」 

Incyte退出生物芯片市场 

而初期以生物信息为业务核心中的Incyte，位于加州的Palo Alto，过去本身并没有参与基因芯片的研发，一直到买下Cambion之后，才加入基因芯片的行列。 从一九九八年一月开始，Incyte被控侵犯3项Affymetrix专利，分别是：5,800,992号专利（分色萤光标记技术，可在各种微诊列实验中使用，其中包括基因的比较表达和分析实验）；5,445,934号专利（一种特定的寡核酸芯片技术）；5,744,305号专利（一种特定的寡核酸芯片技术和多聚核酸芯片技术）。 直到二○○一年十月中旬，北加州州立法院作出了有利于Incyte的裁决，准许其继续使用5,800,992号专利中的两个技术；并且判定5,800,992号专利中的所有技术专利无效，对此，Affymetrix公司决不善罢甘休，决定再上诉。 同时法院还判定Incyte公司的cDNA芯片技术，并未侵犯5,445,934号专利和744,305号专利中的寡核甘酸芯片技术。无奈在法院作出判决后的第10天，Incyte突然宣布要退出芯片研究领域，原定在今年四月，Incyte必须对是否侵权5,445,934号专利和744,305号专利而再次出庭，恐怕也将被迫取消。

Xenogen正式收购Incyte 

去年十月廿九日，是Incyte画下休止符的日子，Xenogen公司宣布，已经完成对Incyte Genomics的许可证和资产收购计计划。 据说这项现金收购计划，包括位于密苏里州经路易斯的一个实验室和动物设施，以及重要的租赁权和其它固定资产。 

透过这次交易，Xenogen公司现在已经拥有加拿大Alameda、新泽西州Cranbury、密苏里州经路易斯三个战略性基地。 公司规模有190位雇员，Xenogen公司董事长和协同首席行政官Pamela Reilly Contag博士表示：这次收购计划，拓宽了Xenogen制作商业用途的高质量动物模型方面的能力；透过特殊基因和途径的动物模型，能用于获得有价值的相关数据，可帮助我们的顾客用于药物发现和开发项目。」 

Illumina实力直逼Affymetrix 

其它后起之秀，则包括Sequenom和Illumina，提起这两家公司，外界不禁对他们抱以高度的期待。就拿位于加州San Diego的Sequenom来说，它的总部位于德国，工厂则座落于美国，产品的特殊性在于它的检测技术！ 它是利用激光激发不同的重量的检品，好处是可以做大规模的筛检人类群体中单核苷核酸的个体差异。此外，运用该系列检测一个检品只需花3.5秒钟，速度相当快。至于Illumina，则是相当年轻的公司，目前仍未上市，所谓「青出于蓝而胜于蓝」，外界公认其非常具有潜力，最大的特色就在于它DNA芯片密度之高无人能出其右；究竟密度能有多高？Illumina将DNA片段放在一个个非常细微的小珠珠上（beads），而芯片上则设计一个个只能放一个小珠的凹槽。 靠着制作简单、芯片面积又小的技术，Illumina足以和Affymetrix抗衡，因为论价格，肯定比Affymetrix便宜多了，这也是外界看好的理由。 

其它则还有最早推出商品化的薄膜矩阵芯片公司之一的Clontech、推出研究用生物芯片的Research Geneyics公司、以及以电场外力及电场讯号作检测基础的摩托罗拉公司等，都冀望在生物芯片市场中取得一席之地。

摘自 基因潮