血管发生，新的药物靶点

　　[AD340X300]血管发生，机体内新血管的发育和生长，一般发生于胚胎期，在成人期正常状态下仅仅在一些特殊的情况如伤口愈合下才启动。血管发生是受多种因素调控的，正常状态下，促进血管发生和抑制血管发生的因素相互作用达到一种平衡状态。人类多种疾病的发生与这种平衡的打破密切相关。
   
    血管发生过强与癌症、类风湿性关 节炎、银屑病和糖尿病性神经病变疾病密切相关，而血管发生 不足与休克、冠心病和伤口愈合缓慢等疾病关系密切。最重要的是，血管发生在癌症中关键作用的确定，使科学家们相信通过它作为靶点可以开发出新的药物，抑制肿瘤的生长和转移，同时没有常用化疗药物具有的细胞毒副作用。
   
    市场和投资
   
    根据血管发生研究基金会的数据，在西方主要国家，至少有１．８４ 亿人将受益于各种形式的抗血管发生治疗，３．１４亿人受益与各种形式的促血管发生治疗。据统计，至少目前有４０亿美元资金用于开发血管发生相关的药物，这使该方向成为目前医药研发最热门的投资领域之一，根据以下的数据可以更明白这一点。百时美施贵宝和阿斯利康是目前抗癌药物市场的两大巨头，分别占据抗癌药物市场的１６％和１１％，但２０００年公司整体的研发预算分别为１８亿和２６亿美元。
   
    正在研发的药物
   
    １．抗血管发生药物
   
    现在正处于临床阶段的抗血管发生药物超过３０个，主要用于治疗癌症，还有大批的抗血管发生药物处于临床前期。根据这些药物的作用机理，可以分为五大类：促血管发生因子抑制剂（如血管内皮细胞生长因子，纤维母细胞生长因子，血小板衍生生长因子等的抑制剂）；周边基质蛋白酶抑制剂，以防止基质的破坏，而周边基质的破坏是血管发 生的必须步骤；内源性血管发生抑制剂，如ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ；细胞粘附 因子抑制剂和作用机制不确定的分子。具体投入比例见图一。
   
    基因技术公司的抗血管内皮生长 因子的人源化抗体Ａｖａｓｔｉｎ目前处于研发后期，是最受关注的药物之一。最近由于该类药物的另一个产品法玛西亚公司的ＳＵ－５４１６，ＶＥＧＦ ＦＬＫ１／ＫＤＲ受体拮抗剂开发失败，使Ａｖａｓｔｉｎ备受瞩目。从ＳＵ－５４１６的失败中科学家们认识到，促进血管发生有多个因子同时起作用，单独阻断其中一个长时间后不足以抑制血管发生，因为其他因子将会代偿性上调。ＳＵ－６６６８——与ＳＵ－５４１６相类似的一个化合物，但在抑制ＶＥＧＦ的同时可抑制ｂＦＧＦ和ＰＤＧＦ，这样相对，不易产生耐药性。另外其他降低耐药发生的方法包括口服直接作用的内源性血管发生抑制剂如Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ和Ａｎｇｏｓｔａｔｉｎ，多种机制联合作用。
   
    目前正在研发的其他方法还有：针对ＶＥＧＦ受体信号ＲＮＡ 的核酸酶（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ公司）；蛋白分子Ｓｑｕａｌａｍｉｎｅ通过与钙调素的结合，减少细胞增生（Ｇｅｎａｅｒａ公司）；天然蛋白产物用以上调抑制ＶＥＧＦ和ｂＦＧＦ的细胞因子的表达（Ｃｙｔｒａｎ公司），甚至有人研究著名的致畸剂反应停，目前它抗血管发生的作用机制目前不清（Ｃｅｌ－ｇｅｎｅ公司），有的公司采用编码抗血管发生蛋白的基因进行基因治疗（Ｖａｌｅｎｔｉｓ公司）。已在市场销售的，ＣＯＸ－２ 抑制剂也正在研究其在血管发生中的作用。法玛西亚的ＣＯＸ－２抑制剂塞来西布目前正处于结肠癌治疗的三期临床。许多公司也正在研究将抗血管发生的药物用于治疗其他疾病，Ａｅｔｅｒｎａ实验室正在研究ＡＥ－９４１用于治疗中重度银屑病（Ｐｒｏｖａｓｃａｒ公司）和黄斑型退化（Ｎｅｏ－ｒｅｔｎａ公司），黄斑型退化是目前大于５０岁的老年人失明的第一原因。
   
    ２．促血管发生药物：
   
    尽管目前大多数研究集中于抗血管发生治疗药物上，但第一个获得美国ＦＤＡ认证通过的基于血管发生的药物，是１９９７年的Ｒｅｇｒａｎｅｘ（强生）——一种促血管发生药物以ＰＤＧＦ为活性成分的凝胶剂，用于治疗糖尿病性足部溃疡。每年美国大约有８０万糖尿病性足部溃疡患者需要治疗，原有方法中３０％的患者不会痊愈，据估计该市场的份额应为２５亿美元，但由于Ｒｅｇｒａｎｅｘ 的定价太高，目前的市场销售情况不尽如人意，２０００年只有９５００万美元，而预计２００５年可达到１．７亿美元。
   
    未来的趋势
   
    我们知道，到目前为止没有任何一个抑制血管发生的药物获得市场准入许可，并且在研发中出现了多次重大的失败，特别是周边基质蛋白酶抑制剂方面，如ＢＡＹ １２－９５６６（拜尔），Ｐｒｉｎｏｍａｓｔａｔ（辉瑞）和Ｍａｒｉｍａｓｔａｔ（英国生物技术公司）。失败的最主要原因可能是由于这些药物可以阻断肿瘤的生长，但不能缩小肿瘤，达不到临床试验的要求。如果基因技术公司的人源化抗体能够顺利上市，这个领域会更加热门，将有更多的公司参与到抗血管发生药物的开发中。预计第一个上市的抗血管发生药物可能会作为与传统药物合用的一个成分，而不是单独用药。
   
    摘自：中国高新技术产业导报