新希望：乳腺癌治疗的新靶点

生物通快讯：据一项由德克萨斯大学M.D.Anderson癌症中心的专家所做的研究发现，在正常情况下能帮助细胞迁移的两种蛋白质在乳腺癌细胞中大量存在，能帮助乳腺癌细胞的存活和扩散。

这一刊登在2004年6月的Cancer Cell上的发现第一次将这两种能影响细胞形态和癌细胞存活的蛋白联系起来。而且，当研究人员在其中一个蛋白的含19个氨基酸的小亚基部分上诱导一个突变就可以终止肿瘤的形成。专家说，这些结果可能导致产生新的消灭癌细胞的方法。

“我们可以将这个19氨基酸作为靶标”，细胞和分子癌症学教授、本项研究的主要研究人员Rakesh Kumar博士说。“我们或许能开发一种小分子，即一种靶向这种蛋白质的末端的药物从而干扰这种转化过程。”

美国国家癌症中心估计在美国约13％（约1/8）的妇女会患上乳腺癌，而通常的诊断结果都是恶性的。在大部分乳腺癌病例中，Kumar和他的研究组研究的这两种蛋白质似乎参与大部分乳腺癌病例中正常细胞转变为癌细胞的过程。

这个研究组发现当这两种蛋白质——Pak1和DLC1（dynein light chain 1）相互作用时，Pak1能够对DLC1的一个单独位点上进行化学修饰并且改变细胞对细胞死亡信号的响应能力。当DLC1被修饰后，它就能干扰细胞死亡信号通路。结果，细胞不再响应死亡信号而是继续存活、增殖和扩散。这种对细胞死亡信号的响应能力的丧失是癌症的特征。

研究人员在乳腺癌肿瘤中寻找DLC1时发现60例病例中有54例的细胞中DLC1水平增加了。当他们更详细地检查一些肿瘤时发现六分之五的肿瘤样品中这种不能对细胞死亡信号作出响应的、修饰过的DLC1水平提高了。

随后，研究人员运用遗传学方法突变使得小鼠模型中的DLC1过量表达，结果小鼠模型长出肿瘤，研究人员发现DLC1过量表达的细胞移动和增殖都比正常细胞的要快、无需正常细胞接触也能独立生长（anchorage independence）。

“综合这些结果表明，过量表达DLC1的细胞能够促进细胞存活并屏蔽死亡信号，这也是形成肿瘤所需要的条件”，Kumar说。
但是当研究组对一种DLC1蛋白进行改造，即使其丢失重要的修饰位点时，这种蛋白不能再屏蔽细胞死亡信号，也不能再形成肿瘤。

Kumar说，由于DLC1是一种小蛋白而且研究组已经准确地知道了它是如何被Pak1修饰的，所以将来有可能通过使用能抑制这种活性的药物来阻断它的活性。Kumar说，这样的抑制剂将有助于恢复细胞对细胞死亡信号的正常识别。然而他有补充说还需要做大量的工作来了解DLC1的过表达是如何促使乳腺癌的发展的。