新思路：激活抗炎症蛋白Stat3 减少炎症损伤

生物通快讯：伴有红肿、涨痛的炎症是一把双刃剑。它帮助身体医治并抵制病原体的入侵。但是，不加控制的炎症能攻击并摧毁身体组织。例如在肺部，失控的炎症会造成一种致命的慢性阻塞性肺病，简称COPD。

为了控制炎症，机体必须精确调控炎症基因和抗炎症基因以及产物之间的平衡。密歇根大学医学院的病理学教授Peter A. Ward博士正研究这种复杂的平衡机制。他的目的是帮助研究人员开发新的药物以治疗像COPD这种与免疫相关的疾病。

与此相关的一系列实验结果公布在6月15日出版的Immunology上。在论文中，Ward及其同事报道说，患有严重肺炎的实验大鼠中存在一种称为Stat3的抗炎症蛋白。

Stat3之所以成为研究的热点，是因为它是重要的转录因子，与开启细胞分裂、生长和死亡所需基因相关。现在，密歇根大学的研究人员发现它也参与调节肺部的炎症反应。

“我们的研究发现在肺部发生急性肺损伤后Stat3被激活，看来是做为抗炎症细胞因子的中间体，”密歇根大学病理学研究人员、论文的第一作者Hongwei Gao博士说。“这是第一个揭示出肺部Stat3功能的研究。”

“我们对Stat3很感兴趣，因为近期的几项研究已经表明它在炎症反应中扮演重要角色，”Gao说。“例如，脓毒病（一种全身的、不受控制的炎症反应）动物模型，Stat3被证明是巨噬细胞中抗炎症信号的最重要的中间体。另外，敲除hematopoietic-specific Stat3基因的小鼠会患上进行性炎性肠疾病（progressive inflammatory bowel disease），这种疾病通常是致命的。”

在实验中，密歇根大学的研究人员使得实验大鼠的呼吸道中积累过量的IgC免疫复合物（IgG immune complexes ），从而引发炎症反应。大鼠的免疫系统调集大量的嗜中性粒细胞和巨噬细胞聚集于损伤的肺部来进行响应，这些细胞诱导产生一系列蛋白质和其它因子的级联反应，对损伤组织进行修复。然后，研究者对大鼠的肺部组织进行分析，来确定炎症反应期间所产生的各种蛋白质的位置、时间和数量。

Gao、Ward及其同事发现，在IgG免疫复合物诱导大鼠肺部组织损伤后，肺部组织会产生Stat3蛋白，Stat3活性依赖于巨噬细胞、嗜中性粒白细胞和细胞因子白介素-6和白介素-10的存在。他们还指出，这个过程还包括存在一个抑制细胞因子信号传导的Socs3蛋白，和触发产生调控蛋白的C5a蛋白。

“我们所发现的是一个能调节炎症反应、避免整个系统过度活化的调节系统，”Ward说。“如果阻断了这个通路中的任一种产物，调节炎症反应的功能就会丧失。炎症反应失控意味着炎症反应强度不断扩大，最终导致组织严重损伤。”

研究人员在开发新的免疫相关疾病治疗药物时往往试图阻断特定的促炎症物质从而防止炎症反应，但Ward却采用了相反的方法。他不是阻断引致发炎通路而是提高Stat3、Socs3和其它天然的抗炎症蛋白的活性。

“我们的策略是利用有关调节炎症反应的天然抑制剂的知识，”Ward说。“这与标准的抗炎症方法很不同。”Ward解释说，这种针对炎症诱导的组织损伤的新治疗方法对慢性阻塞性肺病的治疗是必要的，因为COPD病人对类固醇药物（如cortisol）的抗炎症作用没有反应。非类固醇的抗炎症药物如Vioxx和Celebrex只能缓解症状但不能阻止进行性组织破坏的发生。

“现在真的很需要强有力的、价格合理的抗炎症药物，能广泛地应用到风湿性关节炎、狼疮、COPD和其它炎症疾病的治疗，”Ward补充说。“如果我们能找到一种能诱导像Stat3这种有抗炎症作用的基因或者蛋白质活性的方法，制药公司将可能运用这些知识发展新一代的抗炎症的治疗药物。”(biocompare)