细胞抵御致病性细菌毒素的新机制

生物通报道：加州大学圣地亚哥分校（UCSD）的生物学者发现了细胞抵御由多种致病细菌产生的一类毒素的新机制。相关文章发表在本周初的Proceeding of the National Academy of Sciences网络版上。他们的发现最终可能为发展新的、更高效的治疗细菌性疾病的方法铺平道路。每年有数百万人患上或者死于细菌性疾病，例如肺炎、脓毒性咽喉炎、猩红热、风湿热和中毒性休克综合征。

这一研究的最重要的成果在于发现动物细胞——无论是蛔虫还是哺乳动物的细胞——都有一种天然的防御机制，以防御某类能分泌毒素洞穿被感染细胞膜的细菌。研究人员估计这种“穿孔”细菌毒素约占已知蛋白“毒性因子”的四分之一。这些毒性因子能增加细菌性疾病的感染性和严重程度。

“我们首次了解到一些有关先天动物免疫系统如何抵御一类主要的细菌毒性以保护自身方面的信息，”UCSD生物学副教授、研究组的领导者Raffi V. Aroian说。“通过研究如何增强和保护人类细胞中的这种防御机制，将有助于保护人类免遭多种严重的细菌性疾病的侵害。”

已知一些重要的细菌能利用“穿孔”细菌毒素，例如金黄色葡萄球菌——导致医院感染最常见的病因，在美国的医院中每年约500,000人受到感染；肺炎链球菌——导致美国每年700万个儿童患上中耳炎并导致500,000例儿童和成人肺炎。这类毒素在幽门螺杆菌、嗜肺军团菌和化脓性链球菌的感染中也起到重要作用：幽门螺杆菌能导致溃疡的发生；嗜肺军团菌是“军团病”的病因；化脓性链球菌导致脓毒性咽喉炎、猩红热、皮肤脓肿、肺炎、急性肾炎、中毒性休克综合征、急性风湿热、风湿性心脏病和坏死性筋膜炎。

Aroian实验室的研究人员几年前发现一种穿孔毒素Cry5B能严重损害甚至杀死C. elegans线虫和其它线虫类动物。这种毒素由苏云金杆菌Bacillus thruringiensis（通常称作Bt，农民将它用作天然杀虫剂来治理农田害虫）产生。Cry5B对人类无害，因为这种毒素不能识别人类细胞。但Cry5B能以一种类似穿孔毒素的方式伤害线虫。

Aroian和他的学生发现，将线虫暴露在低剂量的Cry5B较长时间或暴露在高剂量Cry5B较短时间后，线虫能够恢复过来并继续生存。当Aroian和Danielle Huffman(这个实验室的研究生、这篇论文的第一作者)意识到这个天然的穿孔毒素的防御机制或许能用在人类细菌感染中时，他们就开始着手研究这种现象的生化和遗传机制。

Huffman和Roman Sasik（UCSD医学院与Jacques Corbeil一起工作的博士后）创造出一种方法能确定线虫与穿孔毒素Cry5B和同等剂量的有毒重金属——镉接触时被激活的基因。研究人员发现有一些基因能被两种毒素激活；而一些则不能，这其中包括已知的两种对人类免疫力很重要的基因。但是，这些基因以前从未证明对抵御这类细菌毒素具有重要作用。

Aroian和Huffman进一步发现这两种基因——SEK1和KGB1控制着两个生化“途径”，这两个途径使蠕虫接触高剂量的Cry5B毒素30分钟还不会死亡。研究人员发现，丢失这两个基因中任何一个的线虫对Cry5B变得非常敏感，短时间接触高剂量毒素或长期低剂量毒素处理都会死亡。

与Laurence Abrami和F. Gisou van der Goot一起工作的研究人员发现，有或没有这两种基因的仓鼠肾细胞也有相同的反应。实验中，细胞被暴露在气单胞菌溶素 aerolysin（嗜水气单胞菌Aeromonas hydrophila产生的穿孔毒素）中。这个实验的结果表明这个基因和它控制的生化途径是对哺乳动物和线虫细胞中的穿孔毒素的一种普遍的、自然的防御机制。

现在，研究人员对这种生化机制已经有了一个基本的了解。生物医学研究人员也可以开始研制一些药物来抵御不断增多的对抗生素产生抗性的金黄色葡萄球菌株、肺炎链球菌和其它能利用穿孔毒素的细菌的抗性菌株。

“知道了细胞如何保卫自己，我们就可以开始考虑研制一些治疗药剂来提高人对利用这类毒素的病原菌的抵抗力，”Aroian说。“知己知彼才能百战百胜，我们现在只了解到一种重要的毒性因子的最基本的运行过程。另外，我们现在也有了一些进一步了解其细节的工具。”这项研究得到美国国家科学基金、Burroughs-Wellcome基金和Beckman基金的资助。（Yang Shujuan）