针对肿瘤相关抗原的新疫苗显著延长生命

生物通报道：据7月15日出版的Cancer Research上的两篇文章，一直致力于研究利用免疫系统对付致死脑瘤的研究人员最近发现脑瘤细胞表面的三个新抗原，这些免疫治疗的新靶标在实验室和Ⅰ期临床试验中都表现出良好的前景。

这三种抗原是HER2、gp100和MAGE-1。早在上个世纪80年代已经有对这些抗原的记录，HER-2能在多种正常组织中表达，但在包括包括乳腺癌和卵巢癌等一些恶性瘤中出现特异性的过表达（overexpressed）。糖蛋白100（gp100）是一种与黑素瘤有关的抗原。MAGE-1则首先在黑素瘤中发现，在各种类型的肿瘤中都有表达，并成为第一个能被免疫系统T细胞识别的肿瘤抗原。

但直到最近的研究才证实，HER-2、gp100和MAGE-1这些已知肿瘤相关抗原常常在最具侵略性、最常见的恶性脑瘤——多形性胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）中表达。Cedars-Sinai的Maxine Dunitz神经外科研究院和国立癌症研究院的研究人员构建出对每种抗原专一的细胞毒T细胞克隆并与GBM细胞共同培养。脑瘤细胞产生细胞表面抗原能被淋巴细胞识别，得到能识别携带这些抗原的癌细胞的细胞毒T淋巴细胞克隆。

近年来，研究人员已经确定了几种肿瘤特异性抗原。身体天然的防御细胞T淋巴细胞能攻击外来蛋白，但是癌细胞和它表达的抗原却能逃过免疫系统。因此，癌症研究人员努力寻找能够作为靶标的抗原、寻找方法使得免疫系统能够更好的识别这些新靶标、以及强化这种针对性的免疫反应，应对疾病的威胁。

研究人员对7个建立的GBM肿瘤细胞株和来自43个从病人体内切除的肿瘤细胞进行了分析并将它们与健康大脑组织进行对比。结果表明，正常组织中检测不到MAGE-1的存在。尽管HER-2和gp100在正常组织中能检测到，但不能排除它们成为潜在的疫苗靶标——早前对各种肿瘤类型的研究表明，HER-2和gp100在癌细胞中发生了过量表达，而在正常细胞中它们表达的水平远远低于激活免疫系统的下限。而且，因为健康的神经细胞是组织相容的类型，不会和细胞毒T细胞发生反应，因此免疫细胞不会攻击表达抗原的正常组织。相反，GBM肿瘤细胞表面会表达主要组织相容性复合体（MHC，Major Histocompatibility Complex）Ⅰ型分子，使它们容易与细胞毒T细胞发生反应。

研究人员一直努力研究一系列可以独立应用或与其它治疗联合使用的治疗方法来治疗恶性脑瘤。树突状细胞免疫疗法旨在刺激病人的免疫系统识别和攻击多形性胶质母细胞瘤。其它研究机构的早期研究中，一种结合了MAGE-1细胞和专门培养的免疫细胞的疫苗能够在黑素瘤病人体内产生肿瘤特异性的免疫反应。临床试验中将gp100和HER-2分别作为对应几种类型癌症的疫苗靶标都能够引起很强的免疫反应，甚至延续到免疫治疗结束。

实验中研究人员将手术切除的肿瘤细胞在实验室中与源自病人血液的树突状细胞一起培养。然后将培养好的细胞注射回病人，它们能够将脑瘤细胞当作成入侵者，从而引起强烈的免疫反应。

“在14个病人参与的Ⅰ期临床试验中，我们发现树突状细胞疫苗不仅对这些抗原能产生免疫反应，而且它在延长多形性胶质母细胞瘤病人寿命方面扮演重要角色，”Keith L. Black博士说。

多形性胶质母细胞瘤复发病人接受这种疫苗治疗后平均存活时间为133周——差不多两年半。病情类似的另一组病人接受同样的治疗但没有注射疫苗，其平均存活时间仅为30周——大约7个半月。

John S. Yu博士说，这些发现代表了在脑瘤免疫治疗领域中的一个重大进展。“研究第一次证明对脑瘤抗原的特异反应能够作为免疫治疗的策略，”他说。“这些抗原给了我们可以瞄准的靶子，而且它们也为我们提供了测定免疫反应的有效工具。我们因此而有了监测接受疫苗患者病情进展的一个更好的方法，而且也获得了改善治疗的方法。”

以前的Ⅰ期临床试验中往往将肿瘤细胞在实验室中进行培养，利用细胞表面的蛋白质作为抗原制备疫苗。而在Cancer Research上的这篇文章里，Ⅰ期临床试验的这个过程得到了改进。

“我们现在直接从手术的样品中取得蛋白质，这样就能确保我们得到的是相关的蛋白而不是培养过程中才产生的抗原或蛋白，同时也避过了让经过辐射和化疗的癌细胞增殖这一技术性难题，”Yu博士说。“之前用抽血的方法来获得病人的树突状细胞，而我们现在的这个新过程获得的树突状细胞比以前的方法多25倍。这可能就是能极大地延长病人存活时间的原因所在。”

Black博士说，较大范围的Ⅱ期临床试验正在进行中，而且研究人员正在为Ⅲ期的临床试验做准备。（Yang Shujuan）