新一类抗生素：细菌蛋白再生因子

生物通报道：无论是从理论上还是图像上，DNA翻译合成蛋白产物的基本过程的最后一步——再生——已经越来越清楚了，这个最后的步骤对于所有细胞的正常功能的发挥都极为关键。宾夕法尼亚大学医学院和纽约奥尔巴尼州立大学的研究者们运用一种三维低温电子显微镜（three-dimensional cryo-electron microscop）可以在大肠杆菌胞内直接观察到一种称为核糖体再生因子（ribosome recycling factor，RRF）的分子构型，图像发表在6月15日的PNAS上，这一研究或许能帮助我们寻求旨在抑制细菌蛋白合成中RRF相关的新兴抗生素。

由于蛋白的消耗和翻译合成不断在进行，因而每一个活的生物体都存在蛋白合成装置再生的机制，宾夕法尼亚大学医学院的微生物学教授Kaji博士说，奇怪的是，时至今日进行RRF的研究才使得这一最为基本的过程逐渐明朗化。

大多数的抗生素通过阻断蛋白合成的分子机制来影响蛋白合成，却没有把目标定在再生这一步上。研究人员相信RRF是新抗生素的最佳候选靶目标之一，原因是因为蛋白合成装置再生的机制在原核和真核中是不同的，即在细菌与人体中不同。Kaji说，随着能抵抗抗生素的病原体的出现，相信这一方案是设计新的抗生素的最佳途径。

核糖体是细胞内负责合成蛋白质的细胞器，在tRNA和mRNA的帮助下将氨基酸按一定规则串连起来得到蛋白。Kaji花了30年的时间终于搞清蛋白合成的最后一步的特点：RRF与延伸因子G（EF-G）一起沿着核糖体移动，同时除去附在核糖体上的mRNA和tRNA，为合成下一轮蛋白做准备。Kaji及其同事在此文的最后一章登出了大肠杆菌核糖体与RRF结合的三维图象。

在Kaji及其在瑞典的同事早前发表的一篇文章中，RRF的晶体结构表明RRF的结构和形状有些类似于tRNA的“L”。kaji和加州大学圣克鲁兹分校的同事通过化学探测实验表明RRF上存在合适的核糖体结合位点。而这篇PNAS上的文章中通过直接观察RRF-核糖体的结构揭示了其结合时的具体位置，这进一步表明当RRF与核糖体结合时，核糖体的一部分发生了一定程度的扭曲。

精确来说，核糖体大小亚基中“抓住”mRNA的螺旋位置向内侧移动，提示这样的移动方式可能是从核糖体上释放mRNA的关键。而且RRF结合位点与大小亚基结合的地方相隔很近，这可以解释早期观察到由RRF引起的解体反应在先，随后伴随两亚基的分离。


简而言之，再生过程可以类似的描述如下：

RRF与EF-G一道与核糖体结合，RRF的移动与tRNA移动类似,并促进了tRNAs的释放,这是第一例模仿tRNA功能的蛋白
Kaji补充说。在tRNAs移开后，RRF, EF-G以及mRNA也从核糖体上脱离下来。这样，核糖体就可以开始新一轮的翻译了。RRF结合的地方与核糖体亚基结合mRNA的位置距离很近，由于RRF的主要功能是释放mRNA，因而这种“近距离”与其功能是吻合的。

在人体细胞内的呼吸细胞器——线粒体内存在一种RRF类似物。Kaji强调说，人们可能会说针对于RRF的抗生素可能会影响线粒体蛋白的合成，但是常用的抗生素如红霉素和四环素也会影响线粒体蛋白合成，不过它们都能杀死细菌，而对人体几乎没有副作用，只要合理设计药物，开发出仅影响细菌RRF的抗生素是有可能的。

已经鉴定RRF与核糖体结合位点，Kaji的实验室目前正在鉴定RRF在与核糖体结合后移动的位点，正是在这个位置RRF完成了最后和最重要的一个步骤——释放mRNA，Kaji说，人体内蛋白合成的第四个步骤仍然是个谜，而同样的步骤在细菌中是受RRF催化的，在我们充分利用这一事实开发药物前必须要阐明这一步。