干细胞移植进展：免疫识别 防止排斥

生物通报道：Johns Hopkins研究人员的实验结果表明，“训练”免疫系统识别（耐受）移植的胚胎干细胞而不是摧毁它，应该是可行的。研究人员说，如果有一天能将胚胎干细胞移植给患帕金森症、糖尿病或脊髓损伤等疾病的病人，这种“培训”方法可能会降低排斥的风险。有关这项研究的文章发表在7月10日的Lancet期刊上。

所有人类细胞都携带有个体特征的蛋白质，即使是胚胎干细胞，如果它们的抗原不能与接受移植的病人很好地匹配，也会遭到排斥。

但是胚胎干细胞移植还存在许多伦理上的窘境，因为实施这项治疗可能需要破坏许多体外受精胚胎来获得新的胚胎干细胞株，或进行所谓的治疗性克隆（体细胞核转移）——用个体的普通细胞创造出早期的胚胎从而得到干细胞的方法——科学还远没有创造出能够实际操作的方法，因此还没有一种方法能为病人提供完全匹配的干细胞，胚胎干细胞的来源极为有限。即使使用强有力的免疫抑制药物，组织/器官移植手术对供体和受体二者之间的匹配程度的要求也超过了现在的胚胎干细胞所能提供的有限选择。

Hopkins研究人员的论文表明，为了能给不同的人种提供其能接受并精确匹配的干细胞，至少需要建立85种精心挑选的干细胞株。大部分专家认为，目前仅有几十个可用的人类干细胞株。

鉴于干细胞的多能性，一些研究人员试图使这些细胞“隐身”——即使它们与患者不能很好地匹配也能躲过免疫系统的监测。Cheng说，一种可能促使“隐身”的技术就是修饰或替换胚胎干细胞中控制诱导排斥的蛋白质（rejection-inducing proteins）基因，但其研究进展相当缓慢。

研究组的另一个目标是利用胚胎干细胞获得特定的免疫细胞。研究人员发现抗原呈递细胞（antigen presenting cells）能够调控免疫细胞——T细胞的反应，从而攻击“外来”细胞或者与其共存。在实验中，研究组设法诱导人类胚胎干细胞分化成为特殊的抗原呈递细胞，以此告诉免疫系统哪个是“朋友”、哪个是“敌人”。

由于免疫细胞和治疗细胞（如针对Ⅰ型糖尿病患者的胰岛细胞或帕金森病人的多巴胺神经元）将可能由同一个胚胎干细胞株衍生出来，因此它们能够互相匹配，移植之后免疫细胞会告诉病人的免疫系统：移植的治疗性细胞是“自己人”。

“研究证明，在许多临床情况下，如果能使免疫细胞将移植组织认做‘朋友’，那么排斥的机会就比较低，”Cheng说。“例如，将骨髓从器官捐献者移植给接受者，在移植的同时或移植前就需要降低排斥的风险，”Cheng说。这样才会使移植的骨髓细胞与病人自身的组织共存，并且从本质上使病人的免疫系统将移植的器官视为自身的一部分。“我们认为这个思路也可以运用到将来胚胎干细胞的移植上，”Cheng说。“要想知道这一方法在胚胎干细胞上是否有应用潜力，还需要面对很多的挑战。但是在临床使用胚胎干细胞前，进行匹配与排斥的研究非常重要。”

博士后Xiangcan Zhan和Gautam Dravid及其同事将人类胚胎干细胞放入含有能促使细胞分化成多种血细胞的蛋白溶液中，以此诱导这些细胞成为抗原呈递细胞，就能告诉其他免疫细胞应该保留还是摧毁它们遇到的细胞。在后继实验中，研究人员证实这些抗原呈递细胞至少在实验室中不负众望。

“我们的想法是首先构建出大量的抗原呈递细胞和相关的免疫细胞，并且在病人接受同一个胚胎干细胞株产生的其它细胞类型之前将这些免疫细胞移植给病人，”Cheng说。“然后，病人的免疫系统诱导细胞产生能识别移植细胞的细胞，从而预防排斥的发生。”

“这是首次证实人类胚胎干细胞能产生抗原呈递细胞，而抗原呈递细胞又可以用来‘教育’病人的免疫系统，”Johns Hopkins细胞工程学研究中心副教授Linzhao Cheng博士说。“这是迈向将来的干细胞临床应用的一小步但又是重要的一步，但是在这条道路上还有很多挑战等着我们。”用动物实验来证实人类抗原呈递细胞确实能诱导免疫耐受性是非常困难的，因为任何人类细胞都会受到小鼠免疫系统的攻击。（Yang Shujuan）