战胜自体免疫疾病的新思路

生物通报道：由霍华休斯医学研究中心(Howard Hughes Medical Institute, HHMI)国际研究学者组成的科学家小组通过对免疫系统细胞重新“程序化”后发现了一种增加自然杀伤T细胞的数量的方法，从长远来说将有助于战胜机体自免疫疾病。

自然杀伤T（NKT）细胞能维持免疫系统在破坏与耐受之间的平衡，而这种机制在自免疫疾病如1型糖尿病和结肠过敏综合症中则呈现异常的特点。

“如果我们能调控NKT细胞的水平，我们就有可能减慢1型糖尿病的病变过程”，HHMI国际研究员兼匈牙利德布勒森大学分子医学研究中心分子生物学家 Nagy说。Nagy领导了此次研究，他和纽约爱因斯坦医学院的同事们进行了一系列的实验，研究结果发表在7月这一期的Immunity上。

研究人员发现PPAR-γ转录因子能在免疫系统的树状细胞中表达，Nagy及其同事使用一种被称为罗西格列酮（rosiglitazone）的药物来提高PPAR-γ的活性。提高PPAR-γ的活性能促进未成熟的树突状细胞发育形成能专一激活NKT细胞的形式。

树突状细胞存在于外周组织例如皮肤中，随时准备吞食外来入侵者或将要死亡的细胞。它们一旦摄入这些细胞碎片（即抗原）就会移动至淋巴结，在那里引导T细胞对抗原的专一性免疫应答。所诱导的免疫应答的类型由树突状细胞的种类所决定。“大家都知道，树突状细胞是从单核细胞衍生而来，而且种类不同”，Nagy说，“然而驱动树突状细胞分化的调控机制仍然未知。我们阐述了一种促进树突状细胞发育形成能专一激活NKT细胞的表型的途径。”

Nagy相信他的研究小组已经发现了能提高树突状细胞识别和耐受自体细胞能力，有助于防止自体免疫疾病的发生——比如在1型糖尿病患者体内，提高树突状细胞识别和耐受自体细胞能力有助于防止胰腺中产胰岛素β细胞会被免疫系统错误的破坏掉。

研究者发现PPAR-γ在树状细胞中有表达后，就寻找受PPAR-γ调控的每一个基因以便找到活化NKT细胞的途径。他们的实验结果证实PPAR-γ调控CD1d基因的表达，这个基因编码某种负责呈递自身的或者外来的脂质给T细胞的糖蛋白，而这种糖蛋白对于产生NKT细胞是必不可少的。

先前对于1型糖尿病的动物模型——非肥胖型糖尿病（NOD）小鼠的研究也支持调控NKT细胞的水平有助于降低自体免疫疾病这一论点。这些研究已经将β-细胞的破坏及1型糖尿病的形成这个过程与CD1d基因与NKT细胞联系起来了。就在去年，另一个研究小组报道发现用一种能激活PPAR-γ的分子对NOD小鼠进行治疗能显著降低1型糖尿病的发病率。

尽管现有的研究局限于培养的人细胞系，但Nagy认为在患者体内进行这种研究很有希望。他们所用的激活PPAR-γ的药物罗西格列酮已经在美国投入使用，用于提高2型糖尿病患者体内的胰岛素敏感性。Nagy提议说对服用罗西格列酮药物的患者来说，观察其体内NKT细胞发生的变化将会显示这种机制是否被激活。“我们认为不管激活PPAR-γ的配体是来自于细胞的外部还是在胞内产生，PPAR-γ都能引发同样的应答。”研究者表示这份研究提高了对细胞外信号是如何影响分化和基因表达的认识，而且通过调控CD1d的表达和NKT细胞的活化将为我们提供一个干扰自身免疫的入口。（Alex）