战胜HIV耐药性的新里程碑

生物通报道：HIV是一个变幻莫测的靶标，以不可预知的方式改变方向来逃避抗艾滋药物的攻击。但是Rutgers的研究人员显然地已经走上了通往战胜HIV耐药性的大道。Ruters化学教授Eddy Arnold领导了一个多学科的研究团体，最近报道了有关揭示一些药物如何战胜病毒分子防御的研究。

发表在5月的Nature Structural & Molecular Biology和6月的Medicinal Chemistry上的文章回答了为什么艾滋病毒对药物tenofovir或DAPY（diarylpyrimidine）类化合物较难产生抗性这一问题，并且对其中包含的机制进行了解释。

“我们试图了解这些药物如何工作和如何避免抗性的机理，从而使我们能利用这些信息设计出更好的药物，” 先进生物科技与医药中心（Center for Advanced Biotechnology and Medicine）的Arnold说。这个研究中心由University of Medicine and Dentistry of New Jersey and Rutgers和新泽西州立大学共同管理。从1987年开始，Arnold一直和美国国家癌症中心的癌症研发中心Stephen Hughes进行合作，组成了Aronld所说的“不可分割的团队”。Hughes正在进行有关这个问题的生化分析，并与Arnold的X射线晶体学（X-ray crystallography，一种用晶体的X射线衍射模式确定大分子的三维原子结构的方法）研究相结合。

Tenofovir和DAPY化合物是两种不同类型的逆转录酶（RT）抑制剂。逆转录酶是艾滋病毒用来复制自身遗传物质的一种酶。这两种挽救生命的药物以不同的方式避开HIV病毒耐药性问题。

HIV逆转录酶能够利用细胞中的成份自我复制，从而使病毒不断扩增，形成新的拷贝。Tenofovir分子比通常的逆转录酶底物——dNTP稍微小一些，这使它能够替代逆转录酶所利用的分子。因为tenofovir比较小，所以RT很难能将它与普通的dNTP区别开或者产生抗性。这个解释也使我们深入了解另一种耐药性机理。

除了tenofovir，研究人员也研究了另一种DAPY类化合物——报告的另一个主题。Arnold及其同事已经对DAPY化合物进行了多方面的研究。杨森制药公司的创始人Paul Janssen领导一个研究小组对这类药物进行了长达10多年的研究。这个研究组包括来自美国Rutgers和NIH以及Johnson & Johnson subsidiaries、杨森制药和比利时Tibotec-Virco公司的医学专家、病毒学家、分子模拟专家（molecular modelers）和晶体学家。

在早期临床试验中，几种DAPY化合物已经显示出空前的疗效。TMC-120(dapivirine)和TMC-125(etravirine)两种化合物，当用做单剂进行治疗时其效果与三种和五种药物合用（标准的抗艾滋病毒疗法）的效果一样好。Janssen推动这些药物发现，此外开发了77种其它治疗多种疾病的药物。

DAPY化合物能够附着在靠近逆转录酶中心的位置并抑制其活性。这些化合物的成功可能要归功于它们能呈现不同的构型来适应病毒产生药物抗性系统的变化。Arnold将DAPY的这些古怪行为描述为“不停的翻滚、抖动和摇摆直到它们适合特定的逆转录酶构型。”

“我们已经并肩作战超过15年的时间了，”Hughes说。“我们对能够更好地理解HIV的基本的生物学特性都感到非常振奋。尽管它是非常顽固的敌人，但我们不能只是停留在钦佩它的聪明上。我们取得了好的进展，但是这场战争离结束还很远。...我们做出的结论并不代表一个终点而只是一个标点，这是个重要的里程碑，它将有助于指导我们设计出新的、更高效的抗艾滋药物，”Arnold说。