Indy基因：健康与长寿的新基因

生物通报道：想象一下，改变一个基因的功能你就能活的更长、更苗条，并且血液中胆固醇水平和脂肪水平变低——这将会是什么样的感觉？

乔治亚州医学院（Medical College of Georgia，MCG）的研究人员正在通过微小的线虫将幻想变成现实。研究人员You-Jun Fei和Vadivel Ganapathy发现Indy基因在细胞能量供应中至关重要，它能产生一个转运蛋白，来帮助传递驱动细胞能量的关键成份——将代谢底物例如柠檬酸和琥珀酸传递给细胞的发电站——线粒体。

线粒体中氧气是合成细胞的燃料——ATP所必须的。这种氧代谢的一个有害的副产品就是活性氧基团。活性氧是一类细胞垃圾，能够使细胞老化，并与帕金森症和老年痴呆症等疾病有关。“它是我们变老的原因；氧代谢的这些副产品造成细胞退化，”刚刚升任MCG生化和分子生物系主任的生化学家Ganapathy博士说。

这就是为什么降低Indy转运蛋白活性能使动物模型寿命延长、活的更健康的原因。

美国Connecticut大学的研究人员首先确定了Indy基因与长寿的关系（Indy，是’I’m not dead yet’的缩写）——他们发现成年果蝇的这个基因的自发突变几乎使它的寿命加倍。他们的研究发表在2000年12月的Science上。文章中说这个突变可能导致产生出一种类似限制热量摄入的代谢状态——这种状态已经被证明有助于延长寿命。他们还不能确定这个基因的功能，但是他们怀疑它编码一个转运蛋白。

“当你研究这种基因编码的蛋白质时就能够猜出它的功能来，因为转运蛋白有一定的结构特征，而这种基因产生的蛋白有与转运系统蛋白相同的结构特征，”Ganapathy博士说。这种结构很象Fei博士和Ganapathy研究多年的两种二羧酸盐转运蛋白的结构。因此，他们克隆了果蝇的Indy基因，但发现它不同于这两种转运蛋白。“我们知道它编码的必定是其它类型的转运蛋白，”Ganapathy博士说。

柠檬酸循环是细胞能量产生的重要途径，包含前面提到的两种二羧酸盐转运蛋白之外还包含第三种负责转运柠檬酸、琥珀酸等三羧酸盐的转运蛋白。研究人员很快证明这3种功能相似的转运蛋白中的第三个就是Indy。为了研究Indy对寿命的影响，研究人员需要建立一个动物模型——为了缩短研究时间他们选择线虫作为动物模型，因为线虫从胚胎到成虫只需要大约三天的时间并且最长寿命约为四周。

Fei博士克隆了线虫中的三种酸转运蛋白基因，然后将他们的功能关闭。他发现最新的转运蛋白Indy使线虫的寿命增加并且使线虫体积变小、脂肪含量降低而没有明显的其他毛病。他们在2003年的Biochemistry期刊上发表了最初克隆工作的成果，今年在Biochemical Journal上公布了Indy的生物学功能研究结果。

通过给线虫喂食可以敲除Indy活性的转基因细菌来模拟这种自发的遗传突变。研究人员发现线虫模型的寿命平均延长了15%到20％。这种方法不同于真正的基因的敲除——完全去掉两个Indy拷贝100%关闭基因，或者去掉1个拷贝50%关闭基因，MCG的研究者不能确定动物模型中这种基因的准确的活性水平。“这些线虫反应了转运蛋白活性降低时的发生的情况，但是我们还没有一个稳定的突变线路，这将是NIH资助的目标之一。”

令人不解的是，至少对果蝇来说，活的最长突变果蝇并非那些Indy基因完全缺失的，——当Indy基因活性为正常状况的一半时，果蝇的寿命最长。Fei博士想找出最适宜的Indy活性程度。因此，他和Ganapathy博士已经开始着手研究一种Indy活性是正常情况的一半的小鼠，从而能观察对小鼠寿命的影响。

MCG的研究人员已经确定了人类、小鼠、大鼠和斑马鱼和线虫中的这种长寿基因。美国国家卫生中心的老化研究机构最近又提供了605,000美元为期三年的资金用于研究能延长寿命的最适基因表达水平，并找出能控制这个水平的化合物。

为了证明人类的这种基因功能与线虫的相似，他们还打算从线虫中去掉Indy基因并用人类的同源基因替代，来观察是否能使这种作用发生回复。“我们称它为人性化的线虫，”Ganapathy博士说。他指出人类基因与线虫基因间的一个有趣的差别是人类的Indy基因更适于转运三羧酸盐或柠檬酸盐，已知是脂肪和胆固醇的一种重要前体。“如果你发现一种药物能够抑制这种转运蛋白的功能，那它可能会干扰用柠檬酸盐合成脂肪和胆固醇的过程——这将有助于人们减肥和降低胆固醇，”Ganapathy博士说。

Fei博士和Ganapathy博士还致力于鉴别能够控制这种基因活性的化合物。他们最需要的莫过于找到一个好的起点：羟基柠檬酸盐——一种存在于印度的藤黄属水果（山竺）皮中的柠檬酸类似物，被认为具有降低体重和胆固醇水平的功能。“我们认为这种化合物的作用机制至少从部分上是通过控制这个运输系统的，”Ganapathy博士说。他又补充说，对羟基柠檬酸盐的研究可能引导我们发现更特殊、有效的化合物。

控制Indy活性的潜在的益处促使MCG 的技术转让和经济开发处决定申请关于这项转运蛋白技术的国家和世界专利。“人类的寿命是由很多基因决定的，”这个项目的主要研究人员Fei博士说。“我们的Indy基因只是决定寿命基因中的一个。但是我们敢说，当关闭这个基因的功能时，动物就能延长寿命。”