DNA修复系统的新发现

生物通报道：Duke大学医学中心的生化学家发现了细胞DNA修复系统的一个重要组分，这个组分能使DNA修复系统沿DNA链双向移动修复错配DNA——这种灵活性证明了修复系统功能强大。细胞DNA修复系统通过修复染色体复制过程中出现的错误从而防止细胞发生突变。“错配修复”系统的故障是许多类型癌症（包括常见的结肠癌）的发病原因。

Modrich及其同事长期以来从事细胞错配修复系统的研究。这个“机器”发现并纠正DNA复制中产生的错误——新合成的DNA链上插入了错误的碱基。脱氧核苷酸（简称碱基）是构成双链DNA分子的单元，通常情况下，一个链上的碱基与另一条链上的互补碱基结合形成稳定结构。一条链上的一个腺嘌呤与另一条链上胸腺嘧啶配对，而鸟嘌呤则与胞嘧啶配对。

错配修复过程首先是要识别错配，例如腺嘌呤与胞嘧啶错配在一起。然后修复系统找出新合成的DNA链上一个断点（break），促使修复系统切除从断点开始到错配下游的片断，重新合成正确的互补序列。

这个系统的一个核心秘密是错配修复系统如何能足够灵活地识别可能位于错配碱基两端的断点并判断切除的方向。在Modrich的论文中，他和同事鉴别了修复系统中使之具有双向性的蛋白组分，而且弄清了这些组分如何在链的缺刻处进行装配并指导切除。重要的是，研究人员进行的生化实验和对修复蛋白的突变分析揭示出切除错误DNA链的修复机器是如何判断由缺刻处开始该往哪个方向走才能修复错配。

他们发现一种叫做PCNA的蛋白夹在DNA的断点上。PCNA和将其夹在DNA双螺旋上的蛋白质一起调节能切除错配片断的酶。它们能够调节核酸外切酶Ⅰ的工作方向，从而正确切除错配片断。“修复系统最令人惊讶的一个特征是它能判断发生错配的链上位置并从那里开始修复，”Modrich说。Modrich认为合成新的修复序列的过程和DNA复制的机制是相似的。

Modrich及其同事目前正在研究修复系统的其它成份，这可能对了解癌症如何对化疗产生抗性有重要意义。“这个系统不仅仅是能够修复DNA生物合成中的错误，”他说。“许多癌症化疗药物通过破坏DNA选择性地杀死快速增殖的癌细胞。这种错配修复机器能够感知一定类型的DNA损伤，可以激活细胞的自杀机器——凋亡，从而导致细胞的死亡。错配修复系统的失活不仅使细胞容易形成肿瘤，而且容易使它们对一些抗肿瘤药物产生抗性。

“这些发现是建立在对错配修复的基本知识之上的，并且可促进我们对这一系统获得更多的了解，”Modrich说。由Howard Hughes医学中心的研究员Paul Modrich博士领导的研究组将研究结果发表在2004年7月2日的Melecular Cell期刊上。(Yang Shujuan)