逆转录病毒插入基因组位点的特异性研究

　　

生物通报道：在动物疾病模型以及病人中，逆转录病毒是基因疗法传递治疗药物的一种最常见的载体。病毒结合到寄主DNA中并进行复制，但它们确切是在插入到基因组的哪个位点一直是争论的中心，而且这个问题变得越来越受重视。人们尤其关心的是当插入位点靠近癌症基因时是否会导致癌细胞生长不受控制。

宾夕法尼亚大学医学院的研究人员已经完成了三种常用逆转录酶病毒结合到人类DNA时插入位点的调查。研究组比较了由HIV病毒、鼠类白血病病毒（murine leukemia virus，MLV）和禽类肉瘤病毒（avian sarcoma-leukosis virus，ASLV）三种病毒衍生的载体。他们发现HIV的结合位点靠近活跃基因；MLV靠近染色体上蛋白质翻译开始的位点；ASLV在整个基因组中比较随机插入。研究的每种病毒都有一个偏爱的结合模式或位点——这意味着病毒会根据一定的染色体特征来选择自己插入基因组的位点。相关文章发表在8月17日的PLoS Biology上。

“这个研究为我们描绘了不同的逆转录病毒插入人类基因组的位点。似乎不同病毒之间在人类细胞中的结合位点差别很大。我们目前只能推测内在机制，其中一个引人注目的观点是逆转录病毒整合复合体能与处在染色体特定位点上的DNA结合蛋白相结合，”Bushman说。对HIV而言，与活跃基因结合有助提高病毒基因的表达效率。至于其它逆转录酶病毒选择位点的原因还知之甚少。

这些发现对设计更安全的人类基因治疗载体非常重要。研究人员根据酵母研究结果推测：病毒蛋白与结合在人类染色体上的蛋白质之间存在一个生化识别系统，以帮助病毒整合到基因组中。各种病毒之间的识别过程显然都有区别。“一旦我们对这种定位过程有了更好的了解，我们就可能对这个系统进行调节和操作，”Bushman说。

这些发现还有助于研究人员了解HIV进入细胞的机理，为设计阻断这种进入过程的药物提供理论基础。“如果病毒的生长需要一种关键的相互作用，那就可能成为抑制的靶标。”HIV需要三种酶来完成复制周期——逆转录酶、蛋白酶、整合酶，而AZT和蛋白酶抑制剂分别能抑制前两种酶的活性，剩下的一种酶（整合酶）则成为近期在恒河候中试验的一种新艾滋药物的靶标。“如果有效的复制需要一个‘定位因子’，那么阻断其功能就可以阻断病毒复制。最明确的方法是抑制整合酶的活性。我们今后的工作目标就是这个。”

目前想要将病毒整合到人类中的这些信息用于研制更安全和高效的基因疗法还为时过早，更不用说是治疗HIV的新药了。最终这些有关靶向整合过程的新信息可能有助于设计出更好的治疗方法。（Yang Shujuan）
Source: University of Pennsylvania Medical Center