欧洲抗风湿病联盟2004年会综述

　　

    在本次大会上，与会代表对系统性红斑狼疮（ＳＬＥ）的发病机制和治疗都有新的认识。  

ＳＬＥ合并动脉粥样硬化方面的认识  

        本次大会的一个突出特点是对ＳＬＥ血管并发症的认识，强调应该充分重视ＳＬＥ早期动脉粥样硬化。  

        循环血管内皮细胞增多是ＳＬＥ内皮细胞活化和损害的特征，尤其在肾脏已受累和有继发性抗磷脂综合征时。Ｍａｒａｓｉｎｉ等报告，颈动脉分叉处的斑块和内膜中层厚度（ＩＭＴ）增厚等亚临床表现与高血压和抗核抗体相关，与激素治疗及高血脂等无关。另一报告显示，动脉粥样硬化在ＳＬＥ患者中会提前发生，是独立的动脉粥样硬化危险因素。还有报告显示，在对ＳＬＥ患者应用肾上腺皮质激素治疗的同时，如应用他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂和阿司匹林等药物，可明显改善患者的动脉粥样斑块和ＩＭＴ厚度，改善血管炎症和内皮细胞功能。  

新的实验室检查手段  

        除了抗核小体抗体以外，Ｊｕｌｋｕｎｅｎ等报告了抗端粒抗体检测诊断ＳＬＥ的意义。抗原为真核细胞末端ＤＮＡ中高度重复的ＴＴＡＧＧＧ／ＣＣＣＴＡＡ  序列，其中６０％（特异性为９１％）ＳＬＥ患者为阳性，类风湿性关节炎为５％，其他自身免疫病为１８％。而且与抗双链ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）抗体相关，可能是一种新的特异性好的检测方法。  

 生物制剂治疗ＳＬＥ  

        在本次大会，有一些有关采用抗ＣＤ２０抗体和抗ＣＤ２２抗体治疗ＳＬＥ的临床研究报告，这是值得欣慰的事情。但是，这些报告都是小样本的研究。  

        １．  抗ＣＤ２０抗体（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）和抗ＣＤ２２单抗（ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ）  
        Ｉｓｅｎｂｅｒｇ等报告，对６例有肾脏和血液系统受累患者进行ｒｉｔｕｘｉｍａｂ（１ｇ）的治疗，２周后，给与环磷酰胺（ＣＴＸ）  ０．７５  ｇ，同时使用激素和羟基氯喹。平均观察９．５个月（４～２２个月）。接受ｒｉｔｕｘｉｍａｂ治疗的患者症状改善明显，补体水平升高，抗ｄｓＤＮＡ抗体水平降低。  

        另一项抗ＣＤ２２单抗治疗９例中度活动的ＳＬＥ患者的初步研究结果显示，治疗剂量为３６０  ｍｇ／ｍ２  ，每２周１次，共４次。患者病情活动度改善，耐受性好。  

        ２．  ＬＪＰ３９４  

        ＬＪＰ３９４是一种人工合成的耐受原，分子结构为连在聚乙二醇上的四聚双链寡核苷酸。一项ＬＪＰ  ３９４的Ⅲ期临床研究证实，其有效率为３１．４％，并能明显降低抗ｄｓＤＮＡ抗体的水平，改善患者的生活质量和健康状况。  

        ３．  ＴＮＦα拮抗剂  

        Ａｒｉｎｇｅｒ等报告，用ＴＮＦα单抗ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ＋低剂量的硫唑嘌呤／甲氨蝶呤和小剂量激素治疗狼疮性肾炎，蛋白尿迅速降低，但是只能短暂缓解血管炎并增加ｄｓＤＮＡ抗体的浓度。  

        Ｂａｎｄｔ等报告，在接受抗ＴＮＦα治疗的炎性关节炎的患者中，１０例（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ  ６例��  ｅｔｅｒｎｃｅｐｔ  ４例）被诊断为狼疮样综合征。因此，使用ＴＮＦ拮抗剂治疗ＳＬＥ应该采取谨慎态度。  

        ４．  免疫吸附治疗（ＩＭＡＤ）  

        近年来，免疫吸附作为一种新的治疗手段已在临床上使用，它能在短期内有效地清除循环中的自身抗体和免疫复合物。作为一种辅助治疗手段，ＩＭＡＤ适用于以下情况：①  各种有高滴度自身抗体的自身免疫病；②  难治性的狼疮性肾炎；③  存在感染等不宜使用大量免疫抑制剂的状态；④  一些特殊情况，如妊娠合并胎儿心脏传导阻滞。  

狼疮性肾炎的治疗  

        此外，大会对传统的免疫抑制剂也作了一些新的评估，报告了ＣＴＸ治疗狼疮性肾炎的欧洲狼疮肾炎研究结果，该研究方案以许多欧洲风湿病临床医生的共同认识为基础，主要目的是观察诱导缓解后维持治疗方案的疗效。  

        该研究共纳入９０例患者，平均时间为７０个月。患者接受低剂量ＣＴＸ治疗（１次／２周，０．５  ｇ／次），随后接受硫唑嘌呤，高剂量ＣＴＸ（最初６月，１次／月，以后半年１次）。结果显示，低剂量组的疗效与高剂量组相当，７５％的患者在３～６个月尿蛋白下降，这些患者中有９０％的患者获得长期缓解。  

        该报告还指出，霉酚酸酯作为一种标准的免疫抑制剂，其对ＳＬＥ的疗效还需要长期评估。ＭＡＩＮＴＡＩＮ研究已经开始进行，该研究旨在比较硫唑嘌呤和霉酚酸酯对狼疮性肾炎维持治疗的疗效。已有的一些研究表明，对霉酚酸酯有反应的狼疮肾炎患者血清的ＩＬ－１０水平下降，使用霉酚酸酯能减少激素的使用剂量。此外，大会还报告了一种新的免疫抑制剂１５－去氧精胍素，认为它是一种有效治疗狼疮性肾炎的药物，目前正在进行开放、多中心的Ⅰ／Ⅱ期临床试验。  

        总之，本次大会在ＳＬＥ发病机制和生物制剂的治疗方面都取得了一些令人欣慰的进展，并具体提出了靶向治疗的方向，这将对ＳＬＥ的认识和治疗产生深远影响。但是必须清楚地看到，这些认识有一定的片面性，因此，攻克ＳＬＥ还有很长的路要走。

        通常，人们将骨关节炎（ＯＡ）分类为非炎性关节病。但近来许多研究证实，炎性细胞因子在ＯＡ关节结构的损伤中起重要作用。白三烯（ＬＴ）Ｂ４刺激滑膜组织分泌ＩＬ－１和ＴＮＦα的作用最强，研究表明，当采用环氧合酶（ＣＯＸ）抑制剂治疗ＯＡ时，ＯＡ滑膜ＬＴＢ４的合成仍进一步增加，继而上调ＩＬ－１和ＴＮＦα水平的表达，从而对ＯＡ带来不利影响。  

        但是，现有的各种非类固醇类抗炎药（ＮＳＡＩＤｓ）对ＯＡ及其他关节炎产生抗炎和止痛的主要作用机制是通过抑制ＣＯＸ，阻断花生四烯酸向炎性介质前列腺素（ＰＧ）的转化。但是，ＣＯＸ的抑制可导致花生四烯酸短路到５脂氧酶（５－ＬＯＸ）途径。５－ＬＯＸ是花生四烯酸代谢的另一个重要酶，经它催化产生的ＬＴ可介导过敏和假性过敏反应，包括血管痉挛、黏液分泌及白细胞渗出增加等；还可引起胃黏膜白细胞粘连和血管收缩，继而引起胃损伤。  

        因此，人们希望研制开发出一种既能抑制ＣＯＸ，同时也能抑制５－ＬＯＸ的药物。Ｌｉｃｏｆｅｌｏｎｅ（ＬＦＬ）是新问世的一种５－ＬＯＸ和ＣＯＸ－１／ＣＯＸ－２双向、平衡的抑制剂。动物ＯＡ模型研究表明，⑴  ＬＦＬ可同时减少ＯＡ滑膜培养物的ＬＴＢ４、ＰＧＦ２及ＩＬ－１β的合成，而萘普生对５－ＬＯＸ无抑制作用，反而增加ＬＴＢ４的表达，继而导致ＩＬ－１β表达增加；⑵  ＬＦＬ可明显延缓关节软骨病变的发展，该保护作用与滑膜ＩＬ－１β合成明显减少及软骨细胞合成基质金属蛋白酶３和胶原酶１减少有关；⑶  动物模型经ＬＦＬ处理后，软骨下骨重建减少，软骨下骨组织保存较好，而且软骨细胞凋亡也明显减少。因此，ＬＦＬ是一个延缓ＯＡ结构性病变进展的有效药物。  

        一项为期１２周的随机、双盲对照临床研究证实，ＬＦＬ（２００  ｍｇ，２次／ｄ）与塞来昔布２００  ｍｇ／ｄ的临床疗效相当，但前者的末梢水肿发生率低于后者。另一项长达５２周的研究表明，ＬＦＬ对ＯＡ的疗效与萘普生相当。  

        在一项纳入１２１名健康志愿者的随机、平行内镜临床研究中，研究者对ＬＦＬ与萘普生４周疗程的胃肠安全性进行评估。结果显示，ＬＦＬ及安慰剂组的溃疡发生率均为０％，萘普生组为２０％（Ｐ＝０．０２４）；ＬＦＬ组和安慰剂组的平均胃黏膜积分相同，萘普生组则显著增加（Ｐ＜０．００００１）；ＬＦＬ  ２００  ｍｇ／ｄ组和４００  ｍｇ／ｄ组及安慰剂组中胃黏膜正常者分别占９３％、８９％及９０％，萘普生组仅为３７％。因此，对于健康志愿者，ＬＦＬ的胃肠安全性明显优于萘普生。但ＯＡ患者接受ＬＦＬ治疗的安全性尚有待研究。  

        总之，现有的实验室和临床初步资料显示，ＬＦＬ可改善ＯＡ的临床症状，较其他ＮＳＡＩＤｓ胃肠安全性更好，而且有可能延缓或抑制ＯＡ病变的发展。但是，ＬＦＬ对ＯＡ的利弊仍需要进行更多和更长期的临床和影像学研究来证实。

ＲＡ的诊断\治疗

      在本届ＥＵＬＡＲ会议提交的论文中，与类风湿性关节炎（ＲＡ）相关的论文近６００篇，涉及ＲＡ临床及基础研究的诸多方面，基本上反映了国际上ＲＡ研究的动向及进展。以下对有代表性的论文及大会报告进行了总结，供国内风湿病学界及相关学科同行参考。  

      本次会议上多项有关抗环状瓜氨酸多肽（ＣＣＰ）抗体的研究证明，该抗体有较高的敏感性和特异性。不少研究表明，抗ＣＣＰ抗体可出现于ＲＡ早期，甚至发病之前。同时，ＣＣＰ抗体与ＲＡ患者骨质破坏的程度呈正相关。荷兰Ｖａｎ  Ｖｅｎｒｏｏｉｊ报告，改良的第二代抗ＣＣＰ－２抗体的特异性和敏感性分别达９８％和８０％。研究者还发现，ＣＣＰ抗原来源于关节滑膜中的凋亡细胞。意大利比萨大学Ｒｉｅｎｔｅ等对不同Ｉｇ类型的抗ＣＣＰ抗体进行了研究，发现ＩｇＡ和ＩｇＭ型抗ＣＣＰ抗体在ＲＡ的阳性率分别为５３％和５８％。而且，在ＩｇＧ型抗ＣＣＰ抗体阴性的ＲＡ患者中，ＩｇＡ和ＩｇＭ型抗ＣＣＰ抗体可为阳性，因此，不同Ｉｇ亚型抗ＣＣＰ抗体的测定有助于ＲＡ的诊断。  

    荷兰Ｖａｎ  Ｒｉｅｌ在大会报告中提到，在新制订的欧洲抗风湿病联盟《ＲＡ疗效判定标准》中，Ｃ反应蛋白（ＣＲＰ）已取代血沉。在多项大样本临床研究中，人们发现，ＣＲＰ和血沉变化呈明显相关性，但前者更为敏感和直接，可反映短期内的病情变化。但是，在会议讨论中亦有人认为血沉仍是反映ＲＡ病情活动最敏感的指标之一。因此，ＣＲＰ和血沉在判断ＲＡ活动性中的意义仍需进一步评价。  

    丹麦Ｏｓｔｏｒｇａａｒｄ及Ｅｊｂｊｅｒｇ等研究了ＭＲＩ和ＣＴ在早期ＲＡ诊断中的意义，发现ＭＲＩ对骨髓水肿、骨侵蚀及软组织炎症有很高的敏感性。ＣＴ对骨侵蚀的敏感性又远高于ＭＲＩ，尤其对于轻微的局限性骨侵蚀，ＣＴ检查的意义更为明显。 此次会议上未见研究其他自身抗体对ＲＡ诊断意义的报告。  

    与ＲＡ治疗相关的大会报告及研究论文的热点主要集中在两个方面：第一，多种治疗ＲＡ的生物制剂的出现；第二，小剂量激素在ＲＡ治疗中应用的评价。  

        （１）ＲＡ的免疫及生物制剂治疗  

        目前，全世界已有５０多万患者接受ＴＮＦα抑制剂（Ｉｎｆｌｉｘｍａｂ、Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ、Ａｄａｌｉｍｕｍａｂ等）治疗。伦敦Ｋｅｎｎｅｄｙ风湿病研究所Ｍａｒｃ  Ｆｅｌｄｒｍａｎｎ教授在大会发言中对ＴＮＦα抑制剂的临床应用及意义进行了总结，其结论如下：ＴＮＦα抑制剂对多数ＲＡ患者有效，其效果与药物剂量及药代有关；患者耐受性良好；需要连续用药才能维持疗效；与其他生物制剂及ＤＭＡＲＤｓ并用有协同治疗作用；可减少血循环中致炎细胞因子及急性时相蛋白的浓度。  

        英国伦敦大学的Ｅｄｗａｒｄｓ等对Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ（抗ＣＤ２０抗体）在ＲＡ的治疗作用进行了研究并发现，该制剂对６７％（２５／３７例）ＲＡ患者有效。但是，对ＩｇＭ型类风湿因子（ＲＦ）阴性者无明显效果。该组患者未出现近期内严重不良反应，但有３例患者在５年的治疗期间出现乳腺癌，后者是否与应用Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ有关尚不清楚。  

        ＣＴＬＡ４Ｉｇ是会议上报道的另一种用于ＲＡ治疗的生物制剂，其确切的疗效已被临床试验证实。美国伯明翰Ｍｏｒｅｌａｎｄ等进行的临床研究发现，ＣＴＬＡ４Ｉｇ对６０％的ＲＡ患者有效（ＡＣＲ２０标准）。同时，患者血清中ＣＲＰ、白介素６（ＩＬ－６）水平下降，且无明显不良反应。美国Ｗｅｉｓｍａｎ等发现，该制剂可明显抑制ＣＲＰ、ＲＦ、可溶性ＩＬ－２受体、ＩＬ－６及Ｅ选择素的水平，提示ＣＴＬＡ４Ｉｇ对致病性Ｔ细胞、Ｂ细胞以及抗原提呈细胞均有不同程度的抑制作用。  

        此外，在本次Ｅｕｌａｒ会议尚有研究ＩＬ－６受体抗体、ＩＬ－１受体抑制剂及口服型ＴＮＦα抑制剂的报道，但仅是初步结果，尚难定论。  

        （２）小剂量激素用于ＲＡ治疗的评价  

        本次会议上另一个十分引人注目的热点是对小剂量激素在ＲＡ中应用的评价。来自美国和荷兰的知名学者均有与激素相关的大会发言，这些学者对小剂量激素（泼尼松）在ＲＡ治疗中的作用、长期疗效和不良反应等进行了多方面研究，其结论为：  

        ①强调小剂量激素的应用，泼尼松用量应在（２．５～１０）ｍｇ／日。美国Ｐｉｎｃｕｓ等报告，极低剂量泼尼松（≤３  ｍｇ／日）即可使ＲＡ患者的关节及全身症状明显改善。②小剂量激素可减缓ＲＡ的骨质破坏，有一定改善病情抗风湿药（ＤＭＡＲＤｓ）的作用。③接受小剂量激素（≤７．５  ｍｇ／日）时，ＲＡ患者的糖尿病及高血压发生率无增高。④小剂量泼尼松（５～７．５  ｍｇ／日）有可能使骨质疏松发生率增高，但尚需进一步进行双盲随机试验研究。同时补充钙剂和维生素Ｄ对患者有益。⑤不可单用小剂量激素治疗ＲＡ，而应同时以ＤＭＡＲＤ控制病情。⑥严格掌握适应证，慎重选择。  

        尽管小剂量激素治疗ＲＡ已相对普遍，但在认识及应用上仍有争议。在国内更需要从严掌握，不应盲从。  

        此外，不少临床研究致力于甲氨蝶呤等ＤＭＡＲＤｓ的联合应用，并证明联合治疗是多数ＲＡ患者病情长期缓解的必要条件，但对药物的选择应因人而异。最后值得一提的是，不少研究者已着眼于新型ＤＭＡＲＤｓ、新型糖皮质激素及生物制剂的研究，但多数研究尚处于不同的临床试验阶段。
  
ＲＡ的基础研究  

        在本次大会上，有关ＲＡ易感基因及抗原的研究仍是进展最快的研究领域。美国Ｄａｖｉｄ等进行的转基因鼠研究表明，聚集蛋白聚糖可通过ＨＬＡ－ＤＲ４和ＤＱ８提呈引起关节炎。韩国Ｌｅｅ等研究了５７２例ＲＡ和３９２名正常人的ＨＬＡ－ＤＲＢ１分型，结果显示，ＨＬＡ－ＤＲＢ１�潱埃矗埃岛廷潱埃矗埃刮�ＲＡ易感基因，携带这两种基因的患者发病年龄明显提前。ＨＬＡ－ＤＲＢ１�潱埃矗埃担�０４０９杂合子者ＲＡ患病风险高达５８．２。  

        但研究者未对国际公认的ＨＬＡ－ＤＲＢ１�潱埃矗埃春廷潱埃矗埃苯�行分析为该大样本研究的缺陷。  

        此外，一些研究均证明，ＲＡ共同表位（ＳＥ）与患者的发病、病情严重程度、关节破坏及血清中自身抗体滴度有关，且ＳＥ双拷贝者病情较重。这表明ＳＥ在ＲＡ发病中起重要作用。  

        日本Ｙａｍａｄａ等发现，Ⅳ型肽基精氨酸脱氨酶（ＰＡＤＩ４）与ＲＡ的发病密切相关。研究者还发现ＳＬＣ２２Ａ４和ＲＵＮＸ１基因与ＲＡ的易感性有关。既往研究证实，ＲＵＮＸ１与系统性红斑狼疮及银屑病有关。这均表明ＲＵＮＸ１是一种至少与ＲＡ等自身免疫性疾病相关的基因，值得进一步研究。  

        此外，德国Ｍｏｒｉｔｚ等对１０３例早期ＲＡ的ＴＮＦ启动子多态性的研究证明，ＴＮＦ３０８Ａ表位阳性ＲＡ患者的发病年龄明显提前，且关节肿胀及疼痛指数明显升高。同时，微卫星标记的ＴＮＦα３、ｂ３、ｃ１和ｄ５与ＲＡ有关。英国的Ｒａｚａ等对非常早期ＲＡ（ＶＥＲＡ，研究者设定为≤４个月）患者关节液中的细胞因子谱进行的研究提示，Ｔ细胞在ＲＡ发病初期起关键作用。  

        综上所述，ＲＡ的临床和基础研究进展十分迅速。目前，不少学者正在进行早期ＲＡ和大样本研究及相关研究的荟萃分析，这都将对ＲＡ发病机制的认识及ＲＡ的正确治疗产生重要影响。