Cell:细胞周期素成为癌症药物靶标

　　

生物通报道：美国Dana-Farber癌症研究中心的研究人员发现，敲除三种被认为对细胞分裂和生长非常重要的关键蛋白质——cyclin D1, D2, 和D3 对小鼠胚胎正常的组织发育几乎没有什么影响，而这些蛋白在过度活跃时与癌细胞增殖有关。实验结果对现有理论提出了质疑。

除了一种特殊的情况外，缺乏细胞周期素D1、D2和D3（cyclin D1, D2, 和D3）似乎对实验小鼠组织和器官的发育没有表现出有害影响。D型细胞周期素是一类能感受来自细胞环境的生长信号并适时打开细胞分裂和生长的分子。但是当这个系统出错时，这种细胞周期素对生长信号会过度反应并能导致癌症的发生。关于这三种蛋白的新发现支持了这样的一个观点：抑制过度活跃的细胞周期素可能阻断癌症的生长。相关文章发表在8月20日的Cell上，作者是Katarzyna Kozar博士和Peter Sincinski博士。

研究人员报告了所有三种D型细胞周期素都被敲除的小鼠胚胎的发育研究进展。人们一直认为胚胎生存和组织正常形成至少需要一种细胞周期素。但是，这种“三敲除”的小鼠胚胎的细胞分裂过程很正常，持续了13.5天之久——此时大多数组织和器官都已经形成。而典型的小鼠妊娠期是18天。

出乎意料的是，这种能正常发育的胚胎与原有理论和此前的实验相矛盾。这种“三敲除”的小鼠胚胎唯一表现出的异常情况是造血细胞不足，从而导致它们苍白且贫血，并最终死亡。但是，Dana-Farber的研究人员还不能确定是否这一发现会影响用抗细胞周期素的方法治疗癌症的研究。“不清楚D cyclins是否对成年人的血细胞生成是必需的”。如果是，那必然影响这种方法治疗癌症的潜力。研究人员正在对这个问题进行研究。Sicinski说。

撇开血液系统问题，这些结果打消了开发能抑制细胞周期素D蛋白过度活跃性药物的理论障碍。到目前为止，已经在乳腺肿瘤、头颈肿瘤和胃肿瘤以及一些血液癌症中观察到了这种细胞周期素D的过量产生。

D细胞周期素的主要功能是起到连接作用。它们对细胞外的信号作出反应并适时地将细胞周期机器打开并使细胞适应环境的变化。没有D型细胞周期素时，这个过程在小鼠胚胎中是如何执行的呢？“目前还是个谜，”哈佛医学院的Sincinski说。“肯定还有一种在没有D型细胞周期素时使细胞对环境作出反应的机制，”他推测说。

Sicinski说，血液形成细胞可能缺乏这种替代途径，并且很可能癌症细胞没有替换机制，因此使他们对靶向D细胞周期素或CDK激酶的药物很敏感。

在Cell的文章中，研究人员还报告说，他们尝试在缺少细胞周期素的胚胎细胞中诱导癌症，并且发现这些细胞仍然正常。相反，含有细胞周期素的细胞很容易因致癌基因的插入而发生癌变。这也正如研究人员预期的一样，早在1995年Sicinski就报告过cyclin D1缺陷的小鼠很少患乳腺癌，与癌症易感小鼠株杂交后的子代预防乳腺癌的能力也大大提高。

这些发现凸现了利用抑制cyclin D1和其它细胞周期素药物进行癌症治疗的前景。“现在，我们认为使用专门设计的能抑制这些分子的药物靶向细胞周期素应该是安全的，”Sicinski说。（Yang Shujuan）
Source: Dana-Farber Cancer Institute