《Cell》两篇文章介绍FoxO与肿瘤发生相关性

　　生物通报道：波士顿Dana-Farber癌症研究所和波士顿哈佛大学Brigham and Women医院研究人员说这项发现FoxOs家族的三个成员在预防某些癌症、维持血管稳定和保持造血干细胞健康中发挥关键作用，有助于进一步研究以干细胞为基础的退行性疾病治疗措施。文章刊登于1月26日《Cell》杂志两篇文章中。

　　

生物通报道：波士顿Dana-Farber癌症研究所和波士顿哈佛大学Brigham and Women医院研究人员说这项发现FoxOs家族的三个成员在预防某些癌症、维持血管稳定和保持造血干细胞健康中发挥关键作用，有助于进一步研究以干细胞为基础的退行性疾病治疗措施。文章刊登于1月26日《Cell》杂志两篇文章中。

Brigham and Women医院研究人员发现，FoxO1、FoxO3和FoxO4基因缺失的工程小鼠，血管严重畸形。Gary Gilliland博士说缺乏FoxO调节基因，小鼠造血干细胞自我更新和分化的速度极快，直至“耗竭”，“如果我们没有这些FoxO蛋白去维持干细胞的健康，很可能活不过几个月。”Gilliland与Dana-Farber研究所Ronald DePinho博士为两篇文章的高级共同作者。

另一篇文章中， Dana-Farber研究所Ji-Hye Paik博士和来自DePinho实验室的同事报道说，三个FoxO分子（转录因子），正常情况下抑制肿瘤发生，预防有癌变倾向的细胞快速生长和癌变。敲除FoxO后，肿瘤得以发展。小鼠缺乏FoxO蛋白，会发展出两种癌症——淋巴癌和血管瘤（hemangiomas），这两种癌症都是由于内皮细胞的生长无法控制，形成血管引起的。DePinho小组鉴别出两个受到FoxO调节的基因，有望成为抗癌药物研究的新靶标。

FoxO1、FoxO3和FoxO4 转录因子调节PI3K-AKT（PI3K）细胞信号网络中的基因。已有研究证实PI3K信号途径与基本的细胞生理过程，如新陈代谢、衰老和抗癌等过程有紧密联系，多种肿瘤中都发现被破坏的PI3K途径，使其成为癌症研究实验室和药物公司会议室所关注的热点。

DePinho与Diego Castrillon博士（现于德克萨斯大学西南医学中心）根据实验室以前的研究工作，推断三个FoxO有多余的，互相重复的功能。揭开这些功能需要获得三个FoxO转录因子都缺失的小鼠。研究并不是一帆风顺的，FoxO1缺失小鼠胚胎期即夭折。DePinho 和 Castrillon打算携带控制FoxO基因的“开关”的遗传工程小鼠，胚胎发育期FoxO基因正常，小鼠成年后，可以利用“开关”将三个FoxO基因关闭。经过两年的努力，Castrillon终于创出“小鼠遗传学绝技”。

FoxO突变曾被认为与白血病有关，这种三重敲除小鼠为深入研究这个问题开辟了新途径。
出乎意料的是，敲除FoxO1、FoxO3和FoxO4会引起血细胞异常，但非白血病。一个更大的意外，Gilliland说造血干细胞“没有了这些转录因子，真的陷入了大麻烦，这意味着FoxO有助于维持干细胞的寿命，敲除它们，会使干细胞的寿命变短。”

进一步研究发现，这些损伤是由于活性氧(reactive oxygen species，ROS)，一种细胞产能的毒副产品引起的。用抗氧化剂处理小鼠，干细胞恢复健康和“长寿”，Gilliland 总结说：“FoxO是天然的抗氧化剂。”可以操纵FoxO途径和延长干细胞生命期的药物，有望扩大应用范围，在修复组织损伤疾病中发挥作用。

研究结果引起了一个重要的问题：如果说PI3K途径和FoxO因子在癌症发生中至关重要，那为什么FoxO肿瘤抑制物缺失的小鼠不会形成其它癌症？这似乎提示，不同组织的癌症，发生机理不同，比如小鼠肝脏血管细胞癌变，但相同的细胞在肺部确不会癌变。

DePinho说：“这种途径明显具有情景特异性（context-specific）”，不同组织的同类细胞受到的调控不同，这是一个重要发现，有助于研发、检测组织特异性抗癌药物。（生物通记者 小粥）

Article
1 FoxOs Are Lineage-Restricted Redundant Tumor Suppressors and Regulate Endothelial Cell Homeostasis
2 FoxOs Are Critical Mediators of Hematopoietic Stem Cell Resistance to Physiologic Oxidative Stress