《Cell》《自然》多篇文章探讨疾病关键基因

　　来自美Sirtris Pharmaceuticals公司（NASDAQ: SIRT），加州大学圣地亚哥分校医学系，哈佛医学院Paul F. Glenn衰老生物机制研究实验室（Paul F. Glenn Laboratories for the Biological Mechanisms of Aging）的研究人员发现了一种新的候选药物能提供治疗防衰老疾病的新方法，这对于治疗II型糖尿病等疾病来说意义重大。这一研究成果公布在《Nature》杂志上。

　　

生物通报道：来自美Sirtris Pharmaceuticals公司（NASDAQ: SIRT），加州大学圣地亚哥分校医学系，哈佛医学院Paul F. Glenn衰老生物机制研究实验室（Paul F. Glenn Laboratories for the Biological Mechanisms of Aging）的研究人员发现了一种新的候选药物能提供治疗防衰老疾病的新方法，这对于治疗II型糖尿病等疾病来说意义重大。这一研究成果公布在《Nature》杂志上。

在2006年11月，Sirtris公司创办人：哈佛医学院的David Sinclair博士与公司的研究人员在《Cell》和《Nature》杂志上相继发表文章，公布了他们有关在红酒中发现，白黎芦醇Resveratrol——一种SIRT1活化因子能降低高脂肪饮食的影响，并且增加stamina两个折叠，以及极大的延长了小鼠的寿命的研究成果。然而经过计算，要获得白黎芦醇等量相同的效果，需要饮用1000瓶红酒，这对于一般人而言难以做到。

今年9月同样是在《Cell》杂志上，Sirtris的科学家们的一项新研究成果为科学家研制一种具有这些食物作用的药物提供了新方法，一旦成功，它可以代替节制饮食。这种药物的关键成分是一种叫“sirtuins”的抗衰老酶，这种酶可以控制SIRT1和 SIRT2等多种基因。

在最新出炉的《Nature》（11月29日），同样是Sirtris的研究人员发表了发现一系列小分子SIRT1激活因子的新成果。他们利用一项新的筛选工作识别出了这些小分子SIRT1激活因子，它们在结构上与白藜芦醇（在红酒中发现的众所周知的SIRT1激发因子）没有关系，但效能却是白藜芦醇的1000倍。这些新合成的化合物能在糖尿病和肥胖症的动物模型中改善代谢功能，说明它们也许在二型糖尿病和胰岛素抗性疾病中有潜在疗效。

Sirtris的Christoph Westphal博士表示，“这一新药候选物是一个意义重大的里程碑，因为这是首次设计作用于控制衰老过程的基因的分子。因此我们认为这在治疗类似II型糖尿病之类的衰老疾病方面具有巨大的潜力”，“这一潜在的突破意味着我们能用低量的白藜芦醇获得健康意料效果。”

这篇《Nature》的文章中提到，在饮食导致的肥胖和遗传性肥胖小鼠实验中，Sirtris此次发现了这种新的化学实体（novel chemical entities，NCEs）能提高胰岛素的敏感性，降低血浆中葡萄糖的水平，并且增加线粒体（细胞的能量器官）的功能。在另外一个已经建立好了的II型糖尿病和胰岛素抗性的临床模型（Zucker fa/fa rats）实验中，研究人员也发现这些SIRT1激活因子能增加脂肪组织，骨骼肌肉和肝脏中整体葡萄糖体内平衡（homeostasis）和胰岛素敏感性，这些糖尿病的鼠科模型的实验效果被认为也能人类疾病治疗中重复。

1型糖尿病均有明显的临床症状如多饮、多尿、多食等，即“三多”，而II型糖尿病常无典型的“三多”症状。为数不少的II型糖尿病人由于临床症状不明显，常常难以确定何时起病，有的只是在检查血糖后才知道自己患了糖尿病。1型糖尿病只有注射胰岛素才可控制高血糖，稳定病情，口服降糖药一般无效。II型糖尿病通过合理的饮食控制和适当的口服降糖药治疗，便可获得一定的效果。
（生物通：张迪）

原文摘要：
Nature 450, 712-716 (29 November 2007) |
doi:10.1038/nature06261; Received 3 August 2007; Accepted 17 September 2007
Small molecule activators of SIRT1 as therapeutics for the treatment of type 2 diabetes
『Abstract』

美国研究人员发现潜在的抗衰老新法

据国外媒体21日报道，研究人员20日表示，他们发现了激活身体，自己抵抗衰老的更多的新方法。人们将来或许可以用一种药物就能抵抗多种疾病。

《细胞》杂志刊登了这项研究成果。研究人员表示，他们的发现有助于解释吃低热量食物的动物寿命更长的原因。另外，它还为科学家研制一种具有这些食物作用的药物提供了新方法。一旦成功，它可以代替节制饮食。这项研究的负责人、美国哈佛大学医学院病理学家大卫·辛克莱表示：“我们所说的是一种可能性，那就是将来研制出一种用于预防和治疗许多疾病的药物。”他创建了美国生物制药公司Sirtris Pharmaceuticals。目前，该公司正在这项研究成果的基础上研制新的抗衰老药物。

这种药物的关键成分是一种叫“sirtuins”的抗衰老酶，这种酶可以控制SIRT1和 SIRT2等多种基因。去年，有研究显示，有刺激性的SIRT1有助于酵母细胞活更长时间。纽约康奈尔大学和美国国立卫生研究院的辛克莱同同事们在Sirtris Pharmaceuticals公司展开了研究。他们确定了另外两种叫SIRT3和 SIRT4的基因的运行机制。他们发现，这些抗衰老酶控制这些有助于保护线粒体的基因。线粒体是在细胞内部使它们充满活力的微小成分。

辛克莱表示：“SIRT3和SIRT4两种基因制造出进入线粒体的蛋白质。在我们细胞内部的这些微小能量包对我们保持健康和年轻十分重要。我们变老时，就会逐渐失去这些基因，它们的作用也会越来越小。当细胞遭受压力和DNA损害时，在我们每天经历衰老过程中，这些基因对保持细胞健康和活性是非常重要的。”

辛克莱和同事们在其他研究中发现，即使一个细胞的细胞核和其他部分遭到破坏，在线粒体没有死亡的情况下它依然能发挥作用，禁食提高了一种叫NAD的蛋白质水平。这种蛋白质使细胞线粒体中的SIRT3和 SIRT4基因充满活力，从而使线粒体更加年轻。辛克莱表示：“我们现在有理由相信，这两种基因可能有助于研制抵抗和衰老有关的疾病的药物。从理论上说，我们可以这样设想：一种微小分子(药物)能提高线粒体中NAD或直接提高SIRT3和 SIRT4的水平。这样一种分子可以用于抵抗许多和衰老有关的疾病，像心脏病、癌症、骨质疏松症甚至白内障等。我们现在要做的是找到身体减缓衰老过程和治疗这些疾病的天然运行机制。”

辛克莱已经开始研制这种药物。目前，他们正在二型糖尿病患者身上测试试验性药物SRT501。Sirtris Pharmaceuticals公司首席执行官克里斯托·威斯特法尔博士表示：“这些新发现令人激动，它们进一步证实了抗衰老酶sirtuins是研制治疗衰老疾病药物的关键成分。”