华裔博导发现Wnt途径新机制

　　研究人员发现Wnt这种重要的信号蛋白依赖于一种复合物和循环系统，以确保被正确释放到组织建设（tissue-building，生物通注）细胞位置。这一重要的发现也许提出了癌症，心脏疾病或Wnt蛋白相关的出生缺陷疾病等背后的一种新机制。这一研究成果将公布在2008年1月15日《Developmental Cell》杂志上。

　　

生物通报道：Wnt/wg信号途径决定细胞命运，调节组织自我平衡和癌症的发生，因此近几年信号分子Wingless和它的脊椎动物同源物Wnt的作用机理研究已经发展成了一个热点。

来自辛辛那提大学医学院生物学系，辛辛那提儿童医院医学中心（Cincinnati Children’s Hospital Medical Center，生物通注），德拉维尔大学（University of Delaware）的研究人员发现Wnt这种重要的信号蛋白依赖于一种复合物和循环系统，以确保被正确释放到组织建设（tissue-building，生物通注）细胞位置。这一重要的发现也许提出了癌症，心脏疾病或Wnt蛋白相关的出生缺陷疾病等背后的一种新机制。这一研究成果将公布在2008年1月15日《Developmental Cell》杂志上。

领导这一研究的是辛辛那提大学的林鑫华教授，其早年毕业于杭州大学生物系，在哈佛大学做博士后时林鑫华教授开始展露才华，在《自然》杂志上发表了重要论文，在辛辛那提当教授的几年时间里，林鑫华领导的实验室研究更加出色，近期又在《细胞》杂志上发表了重要论文。

Wnt是一类分泌型糖蛋白，通过自分泌或旁分泌发挥作用。Wnt信号途径能引起胞内β-连锁蛋白（β-catenin）积累，β-catenin（在果蝇中叫做犰狳蛋白Armadillo）是一种多功能的蛋白质，在细胞连接处它与钙粘素相互作用，参与形成粘合带，而游离的β-catenin可进入细胞核，调节基因表达。Wnt信号在动物发育中起重要作用，其异常表达或激活能引起肿瘤。Wnt信号途径可概括为：Wnt→Frz→Dsh→β-catenin的降解复合体解散→β-catenin积累，进入细胞核→TCF/LEF→基因转录（如c-myc、cyclinD1）。

在这一篇文章中，研究人员发现Wnt蛋白家族传送需要一种复合物：Retromer Complex，当细胞中这种循环体系被打破的时候，Wnt信号蛋白就不能传送，一种称为Wntless（Wls）的运送受体功能受阻，并逐渐降解。

林教授表示，“我们都知道在许多生物过程中，比如疾病发生过程，Wnt蛋白都扮演了重要的角色，但是有关这个蛋白的分泌及传送过程是如何被调控的至今了解的很少”，“在这项研究中，我们主要的发现即证明了Retromer Complex对于Wnt稳定分泌额重要性，这为某些疾病如何发生的提出了新观点。”

利用一系列在果蝇、小鼠和人类遗传工程细胞上进行的实验，林教授和他的同事突变了转运蛋白（trafficking protein，生物通注）Vps35，导致其在Retromer Complex上的关键组装作用丧失，从而观察在Trans-Golgi网络和靶标细胞位置之间的Wnt蛋白的传送循环。结果他们发现，在这三种细胞系中，Retromer Complex功能受损导致Wnt蛋白堆积在了Trans-Golgi网络中，Wls运送受体被降解，不能重新回到循环中，执行传送Wnt蛋白的工作。

“虽然我们认为Wls蛋白是Wnt信号蛋白的一种运送受体，但是我们仍然需要更多的实验进一步了解这一过程，比如Wls如何从Trans-Golgi中传送Wnt”，林教授说。

总的来说，在这项研究中，研究人员提出了Wnt最初进入Trans-Golgi网络的传送循环模式，其中Wls运送受体起到了传送Wnt到靶标细胞表面的作用。一旦Wls开始运送Wnt蛋白，就会发生以下事件中的一项：当Retromer Complex功能正常的时候，Wls就能回到Trans-Golgi网络；一旦Retromer Complex功能失常的时候，Wls就会被细胞中的溶酶体降解。
（生物通：张迪）

原文摘要：
Copyright © 2008 Cell Press. All rights reserved.
Developmental Cell, Vol , Issue ,
The Retromer Complex Influences Wnt Secretion by Recycling Wntless from Endosomes to the Trans-Golgi Network
『Abstract』

附：
读了31年书的教授

林鑫华，1962年生于浙江上虞，1969年读小学，1980年考入杭州大学生物系，1984年考入中国科学院细胞研究所攻读博士，1989年留学美国圣路易斯市华盛顿大学，1995年在哈佛大学做博士后，现任辛辛那提儿童医院教授。

辛辛那提市儿童医院是美国著名的医院，医学研究名列全美前三名。这一点与中国有很大区别，中国的城市规模决定了城市在政治、经济、文化、卫生、科技等几乎所有方面的地位。但美国不是，按规模，辛辛那提算不上大城市，美国地区差别远没有中国那么明显。

那天，我去这家医院拜访林鑫华教授。我们在大楼里左弯右拐，如进了迷宫，最终还是在实验室工作人员的带领下，经过一道道门，一道道岗，一次次刷卡，才找到林教授的办公室。看来这里戒备森严。

林教授是个南方人，听口音是江浙一带人，中等身材，有着江南人特有的清秀，嗓音很是清脆，洪亮，说来话来，神采飞扬，朗声大笑，笑得通透，笑得自信。

在辛辛那提大学，我接触了很多中国留学生，我慨叹于他们读书时间之长，有的在国内读完本科，有的已经拿到了硕士学位，继续到美国求学，读书时间都在20年以上，占去生命的三分之一左右。林鑫华教授堪称其中的冠军，前后总共读了31年书，而且中间从来没有任何停顿，这引起了我的浓厚兴趣。

林鑫华求学时间漫长，但经历却很简单，一路读书过来，小学，中学，大学，研究所，出国读博士，做博士后，然后当教授。一直到现在仍然没有离开学校。他接触的人很单纯——学者，教授，学生，他的研究属于基础科学，纯理论，就是我们常说的象牙塔，这是我见过的最纯粹的学者之一。

林鑫华生在农村，长在农村。人们普遍认为，农村生活状态不佳，教育条件更差，农村孩子很难成材，但林鑫华却有另外一种解释。

他老家在浙江上虞，是绍兴辖下的一个小城。自古江南多才子，文化积淀深厚。这里山不高，水不深，给人的感觉是娟秀，清幽，充满灵性。走在乡间小路上，满眼是褪不掉的浓浓的绿色，鼻子里呼吸的是山花野果的清香，这种情境在其他地方是难以领略的。山里的云，田野的风，明亮的阳光，养成了他无拘无束，舒卷自如的性格，父亲是村里的干部，文化不高，从来没有整天催命似的逼他念书，更没给他规定考多少分数，林鑫华从小就不懂得什么叫压抑，轻轻松松，开朗快乐，像水分阳光充足的庄稼一样自由成长。农村远离城市的喧嚣，民风纯朴，思想单纯，考虑问题直接，简捷，与自然科学的思维方式正好合拍。这是农村孩子的优势。

林鑫华热爱基础科学，这是因为基础科学研究难度大，越难的东西越容易激发他的兴趣。而且基础科学的任务是探索新的领域并创造出新的想法和概念；比较而言，应用科学显得简单，重复，属于二手科学。可以这样描述基础科学与应用科学的区别，基础科学是好奇心驱动的研究，应用科学是寻找具体问题答案的研究；基础科学研究往往带来的是科学革命，而应用科学带来的仅仅是对旧方法的改良。这类的例子很多，比如无线电是基础科学，通讯属应用科学，又比如核物理与原子弹、核电站，电与电灯，电动机，伦琴射线与X光机的关系等等。

当前摆在医学科学家面前的课题很多，比如艾滋病，老年病，SARS等等。林教授的研究领域是遗传与发育，有许多秘密要去探究，人为什么会老化，为什么到一定年龄会老化，皮肤发皱，精力不济，记忆力减退，根源在哪里？科学，或说是基础科学，就是要找到原因。应用科学就是针对原因，制出药品，阻止老化。

基础科学不如应用科学来得直接，经济效益更不是立竿见影，而且投入巨大，所以发展中国家很难开展这方面的研究。越是先进发达的国家，基础科学研究做得越好，这需要雄厚的资金做保证。

林鑫华从事医学研究，他可以在医生与科学家之间做出选择。在美国，医生是一个很好的职业，救死扶伤，很崇高，收入更高。据最新资料显示，医生列美国收入首位，其次是飞机机师，律师。但林鑫华觉得医生不适合自己，医生的工作重复性强，医生因重复而熟练，但科研的大忌是重复，探索与发现才是科学的灵魂。

林鑫华是一个卓越的科学家，在哈佛大学做博士后时开始展露才华，在《自然》杂志上发表了重要论文，这是一个科学家水平的重要标志，谁都知道《自然》杂志在科学界中的重量，在辛辛那提当教授的几年时间里，林鑫华领导的实验室研究更加出色，最近又在《细胞》杂志上发表了重要论文。《自然》、《科学》、《细胞》是世界最有影响力的自然科学杂志，在这几家刊物上发表论文的数量成为世界名牌大学排名的重要依据。科学论文不同于文学创作，文学作品全凭作家的发挥与创造，功夫在于写；但科学论文是把实验的结果客观地反映出来，功夫在于做。实验做得不好，没有创新，写得再天花乱坠也不行。论文给他和实验室带来了很高声誉。林鑫华研究的遗传与发育，是当前的热门，备受关注，只要出了成果，影响会很大，但正因为如此，做这个实验的人很多，竞争也非常激烈。

林教授已经带过几个研究生，目前在读的博士生还有两个，都是中国学生，具有很高的素质，说起自己的弟子，林教授有一种掩饰不住的喜爱之情，他们都是最优秀的学生，其中一个学生韩春赢得了许多荣誉，包括美国细胞生物协会的2004年纪念大奖，每年只奖给一名在美国细胞生物学领域做出突出贡献的学生。

科学研究是艰深的，枯燥的。但林鑫华的感觉却是乐趣无限，在科学世界里徜徉漫步是一种享受，这里是他的精神伊甸园，有无数香花秀木，还有数不尽的奇珍异宝……

我想起了杜甫的两句诗，“会当凌绝顶，一览众山小”。科学研究就像在爬山，每爬上一级台阶，眼界与思路就会开阔一些，但还会“这山望着那山高”，因为前面还有遮挡物，及至登上泰山极顶，才会豁然开朗，才会有“一览众山小”的豪迈。