《自然》子刊精彩选读

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生物通综合：

《自然》子刊:SpvC晶体结构

来自北京生命科学研究所（National Institute of Biological Sciences，NIBS），加州大学旧金山分校药理化学学系，山东大学微生物技术国家重点实验室（State Key Lab of Microbial Technology，生物通注），北京协和医科大等处的研究人员报道了一种新酶类家族中的成员：苏氨酸磷酸裂解酶SpvC（Salmonella SpvC）三种状态的晶体结构，并对此类酶家族的生化分析和酶学机制进行了描述。这一研究成果公布在《Nature Structural & Molecular Biology》杂志在线版上。
领导这一研究的是柴继杰博士，其实验室主要关注并研究在生物学及药学应用中的重要大分子的结构与功能，主要通过蛋白晶体衍射的方法及一些生物、生化方面的手段阐述这些生物大分子在结构和功能上的联系。

今年8月，柴继杰实验室在《Nature》杂志上在线发表题为 “The structural basis for activation of plant immunity by bacterial effector protein AvrPto” 的文章。这一文章报道了第一个细菌效应蛋白和植物中对应的抗性蛋白的复合物AvrPto-Pto的晶体结构，基于该结构和相关实验结果，提出了AvrPto通过解除Pto对防御响应的抑制引发疾病抗性的机制。

在这篇新发表的文章中，研究人员解析了SpvC在自由状态，模拟结合底物磷酸的硫酸根结合状态以及结合底物肽段的复合物状态的三种晶体结构。并在这些分析数据的基础上阐明了SpvC这类苏氨酸磷酸裂解酶的识别和酶的催化机制。文章的第一作者为陈琳洁（Linjie Chen）和王华翌（Huayi Wang）。

沙门氏菌的致病蛋白SpvC属于一种全新的被称为苏氨酸磷酸裂解酶的蛋白酶家族一员。苏氨酸磷酸裂解酶可以特异性的识别丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）激活位点的磷酸化苏氨酸和酪氨酸（pTXpY）序列，并不可逆的去除磷酸化苏氨酸的磷酸基团，使反应后的MAPK成为不可激活状态。SpvC的这种性质可以阻断宿主细胞免疫信号通过MAPK通路的传递，帮助沙门氏菌对宿主细胞的侵染。

为了阐明SpvC是如何特异性的识别并灭活宿主的MAPK蛋白，研究人员解析了SpvC在自由状态，模拟结合底物磷酸的硫酸根结合状态以及结合底物肽段的复合物状态的三种晶体结构。在分析并比较这三种结构的基础上，研究人员结合生化分析实验成功的阐明了SpvC这类苏氨酸磷酸裂解酶的识

别和酶的催化机制。底物结合诱导了SpvC活性中心发生很大的构象变化，从而使底物肽段的磷酸化苏氨酸被包围在疏水环境中，使溶剂分子不能接触。这不仅有利于催化消除反应，同时也保证了SpvC的功能不是一般需要溶剂参与的磷酸酶的水解反应，即不能作为磷酸化酶。SpvC的底物特异性主要是通过识别磷酸化苏氨酸的磷酸基团和磷酸化酪氨酸的氨基酸残基而产生，从而解释了为什么这类酶可以作为MAKP一般抑制剂。苏氨酸的甲基对底物的识别具有重要作用，保证了这类酶对磷酸化苏氨酸底物具有更高的活性（与磷酸化丝氨酸相比）。同时，结合生化实验，研究人员提出了这类酶催化机制。SpvC的赖氨酸Lys136可能作为亲核基团，进攻磷酸化苏氨酸的α-氢原子从而进行消除反应。在此过程中，SpvC中的组氨酸His106可能作为起着催化酸的作用。

《自然》子刊：DBS的关键物质

在12月23日的《自然·医学》杂志上，一项新研究显示，一种有助于我们睡眠的大脑化合物对缓解帕金森症和其他脑病患者的深层大脑刺激的成功与否至关重要。

这项研究显示，一种能够引发睡意的大脑化合物——腺苷是深层大脑刺激（DBS）效果的关键。这种技术用于治疗帕金森症和有严重震颤患者，这种方法还被尝试用于治疗严重抑郁患者。

 患者通常需要装上一种“大脑起博器”——一种小的移植设备，能够将设计好的电子信号传递到患者大脑的精确位点。这个过程打断异常的神经信号，能够缓解症状。但是有关这个过程如何精确发生还存在争议。
罗切斯特大学医学中心的研究人员进行的这项新研究发现了腺苷的一种意外作用和星细胞的新信息。

研究人员解释说，至少有十几种有关在进行深层大脑刺激时大脑如何反应的理论，但却没有人真正完全了解这个过程。Nedergaard的研究组证实，DBS中心的电脉冲能够触动设备移植位点附近的星细胞，使起释放ATP，然后ATP降解生产腺苷。额外的腺苷诱导大脑神经元产生异常的信号。

研究组还在小鼠中证实，直接注入腺苷（不进行深层大脑刺激）能减少异常的大脑信号。他们还证实，当小鼠的腺苷受体被抑制时，DBS不起作用。而且，能抑制腺苷受体的咖啡因类药物孩能够降低DBS的效果。

 脑深部电刺激术 (DBS),又称脑起搏器 ,在脑内特定的神经核团植入电极 ,释放高频电刺激 ,抑制了这些因多巴胺能神经元减少而过度兴奋的神经元的电冲动 ,减低了其过度兴奋的状态 ,从而减轻帕金森病症状。治疗缓解帕金森病的三个主要症状 :震颤、僵直和运动迟缓 ,尤其对中线症状有很好的改善作用 ,如起步和翻身困难等。脑起搏器是一套精致小巧的微电子装置 ,包括一个脉冲发生器、一根电极和一根延伸导线 ,这些部件均植入体内。植入体内的部件不会影响病人的日常生活。

 DBS技术比以往的手术方法有其特点。首先 ,DBS是可逆的和可调节的。手术不毁损神经核团 ,只是使其暂时处于电麻痹状态 ,改善神经功能 ,神经核团麻痹的程度、范围可通过设定脑深部电极的电流、电压、频率及电极位置等多个因素来调节。在术后漫长日子里 ,还可随病情变化而不断调节 ,可以长期控制不断发展变化的帕金森病症状。

其次 ,DBS是可体验的。手术植入电极后 ,可通过临时刺激的方法 ,给病人和家属有几天的适应、体验和观察的时间 ,再决定最终和最佳的手术方案。减少以往手术由于患者紧张等因素造成疗效判断不准确的现象。再次 ,DBS是可发展的。手术保留正常脑组织的神经功能 ,为以后可能出现的新方法创造条件 ,也就保留了患者获得新生的权利和希望。最后 ,DBS是双侧的。帕金森病患者的双侧都会受到影响 ,但毁损双侧苍白球或丘脑 ,容易出现严重的并发症。而ＤＢＳ则很少出现副作用 ,这是病人乐于接受的重要原因。

正由于上述优点 ,在美国、加拿大和欧洲等发达国家 ,已经很少人去做毁损术 ,接受脑起搏器治疗的帕金森病患者越来越多 ,在国内 ,也已经治疗了相当多的病例。

《自然》子刊：控制乳腺癌细胞的转移

在12月出版的《自然—细胞生物学》期刊上，一篇论文解释了表皮生长因子(EGF)调控乳腺癌细胞侵入的机制。新发现有助于开发出更有针对性的抗癌药物。

        侵入性乳腺癌细胞具有高繁殖力，它们不正常地表达出过高水平的表皮生长因子受体(EGFR  )，这种受体负责细胞分化和迁移。为了弄清癌细胞入侵过程中受EGFR激活的分子通道，Hisataka  Sabe进行了研究，他发现，蛋白质GEP100是被激活的EGFR与Arf6之间的桥梁，Arf6是在乳腺癌细胞中被过度表达的一种蛋白质，它促进了癌细胞的侵入。

        研究人员在癌细胞中发现了过高水平的GEP100，在这种情况下，Arf6被激活，导致非侵入性细胞在EGFR  的刺激下变成侵入性细胞。相反地，当GEP100被抑止时，被注入高水平侵入性乳腺癌细胞的小鼠体内癌细胞转移也被抑止了。取自入侵性乳腺癌患者的临床样品中有高水平的GEP100，GEP100和EGFR的同时出现与肿瘤恶性化有关。
 
 

《自然—医学》

    恢复囊性纤维病变患者的杀菌能力

    在12月在线出版的《自然—医学》期刊上，一篇论文指出：囊性纤维病变患者肺部高水平的蛋白酶导致免疫细胞功能的丧失，从而解释了为何这种疾病患者不能清除自身肺部感染的原因。新发现提供了一种恢复这类疾病患者杀菌能力的治疗战略。

    囊性纤维病变患者的肺部含有高水平的IL-8蛋白质。通常情况下，IL-8蛋白质通过一种名为嗜中粒细胞的免疫细胞来触发细菌的灭亡，然而，尽管有大量的肺部嗜中性粒细胞的存在，囊性纤维病变患者的肺部依然被细胞“殖民”。不知何故，这种患者体内的嗜中性粒细胞不能正常工作。

    Dominik Hartl和同事报告说，IL-8蛋白质通过与细胞因子受体IL-8的结合，激活了嗜中性粒细胞。囊性纤维病变患者不正常地拥有高水平的肺蛋白酶和高水平的嗜中性粒细胞激活细胞因子IL-8。这种高水平的蛋白酶活性解释了囊性纤维病变患者体内嗜中性粒细胞功能的失效和肺部高水平的IL-8。蛋白酶吸附在CXCR1受体上，让细胞不能对IL-8的存在作出反应，从而有效地抑制了嗜中性粒细胞的灭菌能力。与此同时，黏附的受体片段进一步刺激了肺部上皮细胞分泌IL-8。

    α1抗胰蛋白酶是一种蛋白酶抑制剂。作者还发现，在接受了4周的吸入性α1抗胰蛋白酶抗治疗后，囊性纤维病变患者唾液中绿脓杆菌的数量减少了，表明患者嗜中性粒细胞的杀菌能力提高，并恢复了嗜中性粒细胞表面的CXCR1，同时也降低了肺部可溶性受体片段的数量。

    《自然—地球科学》

    气候政策应与时俱进

    在12月在线出版的《自然—地球科学》期刊上，一篇评述文章指出，在递交给政策制定者作年度气候变化评估之前，气象服务应首先用于补充和完善政府间气候变化专门委员会(IPCC)的报告。这些气象服务也应该帮助确认政府自己报告的碳截存成绩。

    碳截存是指二氧化碳的捕获、分离、存贮或再利用。目前，碳截存技术已在世界范围内不同程度地得以利用，并有望成为人类减少二氧化碳排放，应对全球气候变化所采取的主要措施。它是在印尼巴厘岛举行的联合国气候会议的讨论话题。

    Martin Visbeck 建议，IPCC应该退后一步，改变自己在气象服务和科学文献评估中的作用，比如评估的节奏改为10年而不是目前的5～6年。

    作者强调，随着人为因素造成的气候变化日渐成为确定的事实，研究界的重点应该从问题的确认转为到问题的解决。这需要在地区和全球范围内，持续更新对未来气候变化的评估。