《科学》绘制癌症元凶图像

　　人们经常说到一张图片能解千言万语，这对于生物学研究来说尤其正确，近期来自约翰霍普金斯医学院生物物理及生物物理化学系，霍德华休斯医学院Ludwig癌症遗传与治疗中心（the Ludwig Center for Cancer Genetics and Therapeutics）等处的研究人员构建了一张在许多类型的癌症中突变的一种酶的三维图像，帮助科学家们了解了这种癌症“元凶”的最常见突变如何导致癌症生长的。这一研究成果公布在《Science》杂志上。

　　生物通报道：人们经常说到一张图片能解千言万语，这对于生物学研究来说尤其正确，近期来自约翰霍普金斯医学院生物物理及生物物理化学系，霍德华休斯医学院Ludwig癌症遗传与治疗中心（the Ludwig Center for Cancer Genetics and Therapeutics）等处的研究人员构建了一张在许多类型的癌症中突变的一种酶的三维图像，帮助科学家们了解了这种癌症“元凶”的最常见突变如何导致癌症生长的。这一研究成果公布在《Science》杂志上。

领导这一研究的是约翰霍普金斯医学院癌症中的Sandra B. Gabelli和L. Mario Amze，以及霍德华休斯医学院的Bert Vogelstein，文章第一作者是黄传详（Chuan-Hsiang Huang，音译，生物通注）。

“现在我们获得了这种蛋白的更完整图像，并且了解这种蛋白在癌症中如何变化的，这样就能从中研发用于癌症治疗的突变特异性抑制因子。”

这种酶称为PIK3CA，其编码基因在之前的研究中发现与结肠癌等多种癌症发病存在相关性，32％的结肠癌患者体内基因PIK3CA存在突变。在成胶质细胞瘤、胃癌、乳腺癌和肺癌患者中，这一基因存在突变的比例分别为27％、25％、8％和4％。

PIK3CA属于一种脂质激酶编码基因——脂质激酶对细胞的生长、形状变化和运动等能够发挥指导作用。研究显示，PIK3CA基因的突变主要发生在肿瘤即将侵入其他组织的时候，这种基因突变可能会导致脂质激酶活性增强，引发一系列细胞变化，使正常细胞的生长失去控制，结果产生癌变。

Amzel表示，“我们希望能了解这种酶的活性如何受到基于其长度位置的突变的影响的”，“但是没有三维结构，这很难做到，就像是缺失了关键的一块拼图。”

因此研究小组纯化分离了PIK3CA，以及PIK3CA正常绑定的其它部分蛋白，利用X-射线衍射技术得到了这种经纯化的酶与其它partner蛋白结合的结构，并分析得到了3-D结构。利用计算机数据，研究人员分析了X-射线模式，组合成了三维模式，这样研究人员就可以描绘所有癌症相关突变了。

Sandra B. Gabelli介绍道，研究人员最初认为这种突变可能干扰了PIK3CA与其它蛋白，以及细胞部件的相互作用，因此一定存在于这种酶的外部表面上。但是，研究结果显示几乎所有的突变都是发生在酶的内部，“这些内部突变通过某种方式引起了蛋白细微的改变，从而导致其功能及内部相互作用的变化”，“要想了解什么样的细微的形状和结构变化导致酶更好的行使功能是一个有趣的问题，通常我们研究的是为什么功能丧失了。”

研究小组目前正致力于解释PIK3CA突变的结构，希望能比较突变与正常蛋白的区别，从而能更好的理解突变如何引发癌症的，另外一个研究目的就是寻找能特异性干扰PIK3CA的药物，用于抗癌治疗。
（生物通：张迪）

原文摘要：
Science 14 December 2007:
Vol. 318. no. 5857, pp. 1744 - 1748 DOI: 10.1126/science.1150799
The Structure of a Human p110/p85 Complex Elucidates the Effects of Oncogenic PI3K Mutations
『Abstract』

附：
脑癌中PIK3CA基因发生连串突变

研究发现在五种类型的脑癌中，编码一种特定信号激酶的基因PIK3CA上有两个突变热点区域很容易发生一系列的突变。研究的相关文章发表在8月1日的Cancer Research上。

研究的领导者Hai Yan博士说，PIK3CA基因的突变是脑瘤发展中的一部分，而不是因为代间遗传获得的。
“已经知道30％的结肠癌、胃癌以及胶质细胞瘤中PIK3CA发生了突变，这种突变还存在于乳腺癌和肺癌中（比率较小），”Yan说。“我们的研究证明突变PIK3CA基因与较广泛的成人和小儿脑瘤之间存在一定的联系。”

PIK3CA是编码脂质激酶基因家族的一员，这种激酶能修饰脂肪分子并指导细胞生长、变形和移动。目前，激酶已经成为药物发展策略的焦点，例如肿瘤抑制药物Gleevec就是一种蛋白激酶抑制剂，已经应用于临床抑制肿瘤的生长。

Yan和同事在PIK3CA基因的两个特定区域——外显子9和20，找出了13个突变。已经确定14％的间变性少突胶质细胞瘤（anaplastic oligodendrogliomas）、5％的成神经管细胞瘤和成胶质细胞瘤以及3％的间变性星状细胞瘤（anaplastic astrocytomas）中发生这些突变。在室管膜瘤或低级星状细胞瘤中没有发现PIK3CA突变。

Yan说，将PIK3CA确定成一种与脑癌有关的致癌基因将为筛查疾病分型从而制订个性化治疗方案打开了大门，也为以控制脑癌发展为目标的定向分子治疗开辟了道路。这些研究得到了美国国家卫生中心和儿童脑瘤基金的资助。