Nature:干细胞给老化的肌肉注入活力

　　伯克利加利福尼亚大学的生物工程医学家通过实验给老化的肌肉注入干细胞使肌肉获得新的活力，研究为老年性退化疾病提供新的治疗方法，比如肌肉萎缩症、阿尔茨海默病和帕金森病。

　　

伯克利加利福尼亚大学的生物工程医学家通过实验给老化的肌肉注入干细胞使肌肉获得新的活力，研究为老年性退化疾病提供新的治疗方法，比如肌肉萎缩症、阿尔茨海默病和帕金森病。

该项研究结果发表在6月15号的《Nature》在线杂志上，研究人员开发了两种关键的治疗方法，如何控制好干细胞来修复和取代损坏的组织。接下来，他们还研究这些干细胞如何应答生化信号恢复老年小鼠的肌肉活力，修复后的肌肉活力可与年轻的对照小鼠的肌肉活力媲美。

Irina Conboy是伯克利干细胞研究所和加利福尼亚定量生物科学研究所的助理教授和研究员，也是该科研课题的主持人。

由于研究中所使用的是本身即存在与体内的成体干细胞，因此这种方法可使退化的肌肉重新获得活力，既没有伦理道德方面的争论，也不会像使用胚胎干细胞移植术一样一起免疫排斥。

Morgan Carlson说，我们可写使用自身的干细胞来治疗一些老年性的退化疾病，这样我们就不用遭受这些退化疾病带来的痛苦。Morgan Carlson是文章的lead author，最近刚从Conboy’s lab获得医学博士学位。

研究的重点在于，两种控制干细胞的分子通路机制，干细胞是尚未成熟和分化的细胞，这些细胞分化成熟后就给机体带来各种不同的功能。当成熟的细胞受到损伤或是破坏，干细胞就被紧急召入开始修复的进程。

Conboy说，我们一直没有意识到这点，尽管我们的身体不断地改造。我们的身体素质不断下降，但是我们对它却没重视，在我们年轻的时候我们一直都在修复过程中。随着年龄的增长，化学信号调控我们的干细胞不再进行修复工作。

研究人员说，研究获得的好消息是老化组织中的干细胞收到适当的化学信号后，随时准备着并开展修复工作。研究发现，将老化的组织放入年轻的血液环境中，干细胞又重新被活化开始发挥功能。
Carlson说，我们在去年发表的文章发现与此相反的结果，将年轻的干细胞放入老化的血液和组织环境中后，干细胞会迅速的开始老化。Carlson在伯克利加利福尼亚大学大学开展干细胞工程研究项目，同时他还是加利福尼亚定量生物科学研究所的博士后研究人员。Carlson受Conboy、Tom Alber（生物化学教授）、David Schaffer（伯克利干细胞研究中心的副所长，也是化学工程学教授）管理。

研究人员说，成体干细胞有一种受体，称之为Notch，当Notch被激活了，Notch就对干细胞发出生长和分化的信号。但是干细胞还有另一种TGF-beta蛋白的受体，一旦这种受体被激活，就会激活一系列的链式反应，激活一种叫pSmad3的分子最终产生周期素依赖性蛋白激酶抑制子（cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitors），这种激酶抑制子主要调控细胞的分化。

Conboy说，有趣的是，被激活的Notch与被激活的pSmad3竞争，它们争相与干细胞上的CDK抑制子调控区域结合。我们研究发现，在干细胞内Notch具有切断与CDK抑制子相关的pSmad3启动子的作用，这也就告诉我们准确地保持这种平衡能帮助我们控制干细胞的应答。

在分子生物学上Notch和TGF-beta都是已知的分子物质，但是Conboy实验室是首次将这两种分子在老化过程中将它们联系起来，并且首次在干细胞中展示两者相反的功能。

研究人员说，老化和不可避免的死亡，有部分原因是Notch逐渐减少，而TGF-beta逐渐增多，这给干细胞修复机体带来了双重的打击。

Conboy说，在老化进程和年轻化进程中，我们发现两种调节通路间的相互作用。

如果研究人员阻断老化组织中的干细胞TGF-beta信号，那么将会发生什么事情呢？研究人员在活体生物体中进行这方面的实验，通过对比年老小鼠和年轻小鼠的的肌肉再生能力来研究TGF-beta的信号机理，活体实验中2岁的小白鼠相当于75岁到80岁的人类，而2月龄的小鼠相当于20到25岁的人类。

研究人员通过RNA干扰技术减少pSmad3的生成量，阻断一组老年小鼠的老化通路，这一通路是停止干细胞分化的信号通路。研究人员接下来损伤小鼠的肌肉组织，并在1-5天内观察肌肉组织的修复过程。

与预期的一致的是，研究人员发现年轻小鼠的损坏的组织很快就被新的、健康的细胞取代。相反的是，在老年小鼠的损坏组织里，损伤组织被成纤维细胞和瘢痕组织取代。
但是，将阻断老化通路的老年小鼠与年轻小鼠对比，我们发现老年的小鼠再生能力与年轻小鼠再生能力的差距不再那么明显，并且这些阻断老化通路的老年小鼠比未正常老年小鼠的再生能力要强3到4倍。

研究人员告诫说，完全关闭TGF-beta/pSmad3通路可能会导致其他一些健康问题。比如说，抑制细胞分化的能力也肿瘤发展过程中的关键因素。

Conboy说，当我们年轻的时候，我们体内的Notch和TGF-beta之间保持着最佳的平衡状态。因此我们需要了解年轻的时候这些化学物质的含量水平，因为这样我们就能以此为标准测定老年时这些水平发生了什么样的变化。如果我们能做到，那么我们就能让机体在以后很长的时间里都保持年轻的状态。

研究人员告诫说，研究结果不可能是治疗所有老年化疾病的“万灵丹”。

 Carlson说，我们并没有呼吁注射自体的TGF-beta抗体，并期待这一天的到了。在人体里有多种机制参与每一个身体机能。我们知道TGF-beta只是参与老化进程的因素之一，我们还没有全面地了解老化的所有机制。

另外在成体干细胞的研究工作中，Carlson 和Conboy还发现人类胚胎干细胞具有延缓老化的作用。Conboy所进行的一系列的研究得到加利福尼亚再生医学研究所的赞助。

Michael Hsu，伯克利加利福尼亚大学的前博士后是文章的共同作者。

这项研究主要获得美国国家卫生研究所和Ellison医学基金的赞助，以及加利福尼亚再生医学研究所博士培养经费赞助。

原文标题：Stem Cell Researchers Give Old Muscle New Pep
（生物通 张欢）