PNAS新机制：肿瘤血管形成机制有助巧治癌症

　　

新研究揭示肿瘤血管异常和易渗漏的机理。

 

抗癌症的化学药物很难到达医生们预想的位置对肿瘤进行治疗也就无法达到医生们预期的效果，而放射性治疗并不总是奏效，因为肿瘤血管饲养肿瘤的机制是异常的，波士顿儿童医学血管生物学项目创始人，医学博士Judah Folkman说，肿瘤血管是易漏且扭曲的。现在，血管生物学研究者发现解释血管异常的机制，这一机制的发现可能有助改善化学药物的给药效果。这一结果发表在8月《Proceedings of the National Academy of Sciences》上。

 

肿瘤毛细血管，给癌症细胞提供氧气和养分的细小血管，它们的形状不规则，在某些区域里过度的稀疏，而在某些区域里又过度稠密且与其他的毛细血管纠葛在一起。这些血管畸形导致血流异常紊乱，大量的血液流向肿瘤的某个区域，而另外的区域却只得到极少血液的灌溉。而肿瘤毛细血管内皮细胞不像正常血管内皮细胞一样紧密地结合在一起形成牢固的血管内壁，肿瘤毛细血管内皮细胞排列不整齐，导致血管易漏，血液易从血管渗出。

 

Kaustabh Ghosh博士（文章第一作者）说，肿瘤毛细血管这些异常的特征导致化学药物无法准确地抵达肿瘤，无法对肿瘤进行有效的治疗。Kaustabh Ghosh博士，医学博士Donald Ingber实验室的博士后研究生，Donald Ingber是血管生物学项目的副主管，文章的高级作者。

 

于是，研究者们构思改造异常的肿瘤毛细血管，使肿瘤毛细血管恢复正常，这样化学药物就能有效传递消灭癌症细胞。因此，治疗的靶位就是针对，血管内皮生长因子（VEGF）。肿瘤细胞会分泌大量的血管内皮生长因子，其目的是促进血管发生，并导致血管脆弱易渗。Ghosh说，当我们阻断VEGF的作用时就能促进肿瘤生成正常的血管，化学药物就能准确抵达肿瘤。

 

Ghosh和Ingber采取不同的方法研究肿瘤血管，这些方法先前是被研究者忽略的。先前Ingber和同事研究发现，毛细血管细胞对VEGF很敏感，形成新血管受内部细胞压力状态的平衡机制影响，并且还受原材料是否充足的影响，比如，血管基质（内皮细胞黏附的基础）。这些机制控制血管正常形成。由于肿瘤血管是畸形的，Ghosh猜测，是否肿瘤毛细血管细胞已经丧失正常细胞的功能，对基质异常和扭曲失去正常的反应能力。

 

为了解决这一问题，研究者从小鼠前列腺肿瘤里分离毛细血管细胞，这一研究得到血管生物学研究项目Michael Klagsbrun博士实验室Andrew Dudley博士的支持。研究者对离的毛细血管给予定期的机械压力刺激（模仿自然情况下血管脉动带来的压力刺激，以及心脏跳动导致的血管扩张）。Ghosh说，在压力的刺激下，正常的毛细血管细胞有规律的排列形成周密的血管结构，而肿瘤毛细血管细胞排列异常。肿瘤毛细血管细胞散落在基质上，没有规律的排列导致血管内皮结构疏松，造成血管易渗。

 

Ghosh和同事还发现，肿瘤毛细血管细胞对基质强度的反应与正常细胞不同。当把肿瘤毛细血管细胞放置于坚硬的肿瘤机制上时，肿瘤毛细血管细胞会在上面扩散开来，而正常细胞不扩散。就是由于这一不同的机制，肿瘤毛细血管细胞在能形成低细胞密度的血管结构，而正常毛细血管细胞不可形成低细胞密度的血管。在高细胞密度的环境里，正常毛细血管细胞会规律排列形成正常的血管，而肿瘤毛细血管细胞会集结成球缠绕在一起，形成不规律的血管。高细胞密度增强了细胞层的收缩性，这些结果表明，肿瘤血管细胞天生具有超强的收缩性。

 

研究者们继续研究发现，肿瘤毛细血管细胞超强收缩性是由一种蛋白所控制的，这种蛋白就是Rho-associated kinase (ROCK)，ROCK控制细胞的压力。当研究者给予抑制ROCK的药物治疗时，结果发现异常的肿瘤细胞开始恢复正常，也就说明给予ROCK抑制剂可促进肿瘤血管恢复正常。

 

在这项研究中，我们揭示了肿瘤血管形成的机制，了解到收缩性是导致血管畸形的原因，我们还找到治疗血管异常的靶位，为抗肿瘤临床应用带来新希望。

 

原文摘要：

Tumor-derived endothelial cells exhibit aberrant Rho-mediated mechanosensing and abnormal angiogenesis in vitro

 

（生物通 张欢）