对重要血液蛋白质的突破性认识

　　最近，丹麦的一项新研究，描述了一种以前未知的蛋白质机制。对自然界的变化规律提供了非常详细的了解，也能提供控制自然界的能力，这项研究是关于凝结血如何溶解，有望为具有血凝块风险的疾病带来治疗方法。相关研究结果于2014年7月22日发表在享有声望的国际化学期刊《德国应用化学》（Angewandte Chemie）。

　　

生物通报道：最近，丹麦的一项新研究，描述了一种以前未知的蛋白质机制。对自然界的变化规律提供了非常详细的了解，也能提供控制自然界的能力，这项研究是关于凝结血如何溶解，有望为具有血凝块风险的疾病带来治疗方法。

人体包含一种独特的蛋白质，其具有一种不寻常的特性，它存在几小时后就自我毁灭，因此它必须不断更新，是一种不稳定的蛋白质。这种蛋白质称为PAI-1，影响许多生理功能，包括凝结血的溶解。如果你体内有血块，它们会在血管中累积形成血栓，因此，对于人体一般生存和具有血凝块和其他血液疾病（凝固起作用）的人而言，PAI-1是极其重要的。

目前，来自南丹麦大学和奥胡斯大学的研究人员，精确描述了PAI-1蛋白在其短暂的生命中是如何表现的。根据这一新的详细信息，研究人员将对该蛋白质的调控有一个更好的认识，有望开发出一种方法，在它引起更多或更少的凝固时，来更好的控制它。

南丹麦大学生物化学和分子生物学系的研究组组长Thomas J. D. Jørgensen博士指出：“我们研究的PAI-1形状变化，是世界上已知的最大的蛋白质形状变化之一。我们的研究结果，对这种形状变化的机制提供了见解，给我们一个关于自然界变化规律的基本新知识。”

奥胡斯大学分子生物学和遗传学系的博士后Jeppe B. Madsen和Peter A. Andreasen教授，与博士后研究人员Morten Beck Trelle及同事们一起，将相关研究结果于2014年7月22日发表在享有声望的国际化学期刊《德国应用化学》（Angewandte Chemie）。这篇论文被该期刊选为特别重要的“Hot Paper”，Morten Beck Trelle是本文的第一作者。

现在，研究人员知道，如果你缺乏PAI-1蛋白，你出血的风险就会增高。相反地，如果你有过多的PAI-1蛋白，你患血栓的风险就会增加。最大的挑战在于，找到一种方法来精确地调节PAI-1蛋白，这样你就可以使用使用药物调节。

PAI-1也被证明高水平地存在于年龄超过平均水平的人当中，它似乎也在肿瘤的发展过程中发挥一定的作用。

南丹麦大学及奥胡斯大学的研究人员，发现了PAI-1短暂一生中所发生的特别事情。Morten Beck Trelle和Thomas J. D. Jørgensen利用高度精制的技术（仅在世界少数地方使用，包括南丹麦大学）研究蛋白质，做到了这一点。

Thomas J. D. Jørgensen解释说：“当PAI-1准备摧毁自我时，它本身成为一种特殊的未折叠形式。对于这种蛋白来说这很独特。我们发现，如果我们阻断这种未折叠，蛋白质将不会破坏自身，然后它将继续保持活跃。因此，我们可以调节这个蛋白，通过减慢或加速它的未折叠，提供更多或更少的蛋白。”

（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
Local Transient Unfolding of Native State PAI-1 Associated with Serpin Metastability
Abstract：The metastability of the native fold makes serpin (serine protease inhibitor) proteins prone to pathological conformational change, often by insertion of an extra β-strand into the central β-sheet A. How this insertion is made possible is a hitherto unresolved question. By the use of advanced hydrogen/deuterium-exchange mass spectrometry (HDX-MS) it is shown that the serpin plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1) transiently unfolds under native condition, on a second-to-minute time scale. The unfolding regions comprise β-strand 5A as well as the underlying hydrophobic core, including β-strand 6B and parts of helices A, B, and C. Based thereon, a mechanism is proposed by which PAI-1 makes transitions through progressively more unfolded states along the reaction coordinate to the inactive, so-called latent form. Our results highlight the profound utility of HDX-MS in detecting sparsely populated, transiently unfolded protein states.