MIT牛人：新技术推动合成生物学变革

　　在课堂内外，美国麻省理工学院（MIT）的Joseph Jacobson教授，已经成为合成生物学新兴领域的一位倡导者和杰出人物。他所带领的Gen9，已经开发了一种在硅芯片上合成DNA的方法，大大减少了成本，并加快了基因的制造和检测。自2013年商业化以来，该平台目前正在被全球范围内的几十个科学家和商业公司所使用。

　　

生物通报道：在课堂内外，美国麻省理工学院（MIT）的Joseph Jacobson教授，已经成为合成生物学新兴领域的一位倡导者和杰出人物。

作为麻省理工学院媒体实验室分子机器研究组的负责人，Jacobson的工作主要集中在开发快速合成DNA分子的技术。在2009年，他成立了Gen9公司，旨在通过为科学家提供更具成本效益的工具和资源，促进合成生物学的创新。相关阅读：Nature特刊：合成生物学的十年。

Gen9总部设在马萨诸塞州的Cambridge，已经开发了一种在硅芯片上合成DNA的方法，大大减少了成本，并加快了基因的制造和检测。自2013年商业化以来，该平台目前正在被全球范围内的几十个科学家和商业公司所使用。

合成生物学家通过组合DNA链来合成基因。这些新的基因可以被插入到微生物中，如酵母和细菌。使用这种方法，科学家们可以改变细胞的代谢途径，使微生物能够执行新的功能，包括测试新的抗体、测知环境中的化学物质，或制造生物燃料。

但是，传统的基因合成方法可能是耗时和昂贵的。例如，以化学制品为基础的过程，每个碱基对的成本大约是20美分，每次产生一个DNA链。当合成包括100000个碱基对的基因时，这增加了时间和金钱成本。

但是，Jacobson说，Gen9的以芯片为基础的DNA，价格降至了大约每个碱基对2美分。此外，可以对几十万个碱基并行的进行测试和编辑，而不是通过传统的方法对每个碱基对进行测试和编辑。

Jacobson说，这意味着，通常需要许多年的新途径，可以更快的进行测试和开发，应用于先进的治疗方法、更有效的酶用于洗涤剂、食品加工和生物燃料等等领域。他说：“如果你可以在一个芯片上并行的构建数千个途径，并且可以同时测试它们，你就会更快地得到一个起作用的代谢途径。”

多年来，Jacobson和Gen9已经赢得了许多奖项和荣誉。十一月份，Jacobson也正式就任全国发明家名人堂，以共同发明电子墨水——用于亚马逊电子阅读器Kindle显示的电子墨水。

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缩放基因合成
在本世纪头十年的早期和中期，一系列重要的研究聚集在一起，从而使基因合成的规模扩大，最终促成了Gen9的创立。

首先，Jacobson和他的学生Chris Emig、Brian Chow开始开发具有数千个“点”的芯片，每个芯片含有大约一段不同DNA序列的1亿个拷贝。

然后，Jacobson和另一名学生David Kong，创建了一套程序，用一种特定的酶作为催化剂，将这些小的DNA片段安装到微流控设备内的更大DNA链中，Jacobson说：“这是迄今为止第一次进行DNA的微流控组装。”

但是，尽管这个过程很新颖，但仍然不完全符合成本效益。平均而言，它产生了百分之99的收益率，这意味着，当构建更大的链时，约有百分之1的碱基对不匹配。对于合成具有100个碱基对的基因来说，这并不是很好。Jacobson说：“但是，如果你想合成具有10000或100000个碱基对的基因时，这不再有什么用。”

2004年左右，Jacobson和当时的博士后Peter Carr，连同其他几个学生，找到了一种方法，通过来自一段自然纠错蛋白质（Mut-S）的线索，显著增加了产量，当两段DNA链形成双螺旋结构时，该蛋白能识别DNA碱基对中的错配。对于合成的基因来说，该蛋白可以检测和提取芯片上合成的碱基对中出现的不匹配，从而提高产量。当时他们在《Nucleic Acids Research》发表的一篇文章中写道，这个过程减少了错误率，从每100个碱基对中出现一个，到每10000个碱基对中出现一个。

有了这些创新，Jacobson与两位创始人成立了Gen9公司：哈佛大学医学院著名教授George Church——也致力于在微芯片合成DNA；和斯坦福大学的Drew Endy，在世界合成生物学创新领域的领军人物。

与员工们一起，他们为合成生物学家创造了一个平台（称为BioFab）和其他工具。今天，客户使用一个在线门户网站，提交基因序列。然后，Gen9在芯片上设计并合成那些序列，并将其提供给客户。最近，该公司更新了门户，可允许拖放功能和选项，用于编辑和存储基因序列。

Jacobson说：“这使得用户能够合成这些非常广泛的文库——以前一直难以达到的。”

激发了大创意
许多已发表的研究已经使用了Gen9的工具，其中有几个被发布到公司的网站。Jacobson说，值得注意的是，其中包括为治疗药物设计蛋白质。在这种情况下，研究人员需要合成一种蛋白质的1000万个或1亿个版本，每一个可能包含DNA的50000个片段，以探究哪个是最好的。

Gen9不是用传统的方法一次合成和检测DNA序列，而是让研究人员同时检测一个芯片上的数千个序列。这应该增加了更迅速找到正确蛋白质的机会。Jacobson说：“如果你有一次机会，就很难击中目标，如果你有成千上万的机会，你就会有更好的机会获得成功。”

目前，世界上所有的合成生物学方法每年仅生产约3亿个碱基对。Jacobson说，Gen9用大约10个芯片来合成DNA，可容纳相同数量的内容。他说，原则上，该平台用于制造Gen9的芯片——通过与制造企业安捷伦合作，能够生产足够多的芯片，覆盖约2000亿个碱基对。这等同于GenBank的容量。

这种技术可能很快就会价值连城：据十一月份MarketsandMarkets（一个主要的市场调研公司）在公布的一项研究，合成短链DNA的市场值，预计2020年底达到约19亿美元。

Jacobson说，不过，Gen9正努力将合成成本降低到每碱基对1美分以下。此外，在过去的几年中，该公司每年均举行G-Prize竞赛，具有创造性合成生物学想法的研究人员，将获得大约100000美元的奖金。

Jacobson说，这一目标是为了消除合成生物学家的成本障碍，以促进创新。他说：“人们有很多想法，但因为成本都无法尝试这些想法。这会鼓励人们去想出更大更大的创意。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Protein-mediated error correction for de novo DNA synthesis
Abstract: The availability of inexpensive, on demand synthetic DNA has enabled numerous powerful applications in biotechnology, in turn driving considerable present interest in the de novo synthesis of increasingly longer DNA constructs. The synthesis of DNA from oligonucleotides into products even as large as small viral genomes has been accomplished. Despite such achievements, the costs and time required to generate such long constructs has, to date, precluded gene-length (and longer) DNA synthesis from being an everyday research tool in the same manner as PCR and DNA sequencing. A critical barrier to low-cost, high-throughput de novo DNA synthesis is the frequency at which errors pervade the final product. Here, we employ a DNA mismatch-binding protein, MutS (from Thermus aquaticus) to remove failure products from synthetic genes. This method reduced errors by >15-fold relative to conventional gene synthesis techniques, yielding DNA with one error per 10 000 base pairs. The approach is general, scalable and can be iterated multiple times for greater fidelity. Reductions in both costs and time required are demonstrated for the synthesis of a 2.5 kb gene.