哈佛干细胞学家连发两篇Nature子刊

　　美国哈佛-麻省理工（MIT）布罗德研究所、哈佛大学干细胞研究所和干细胞及再生生物学系的干细胞专家Alexander Meissner博士带领的研究小组，近期同时在Nature旗下子刊《Nature Communications》和《Nature Genetics》发表了两项重要的干细胞研究成果。

　　

生物通报道：美国哈佛-麻省理工（MIT）布罗德研究所、哈佛大学干细胞研究所和干细胞及再生生物学系的干细胞专家Alexander Meissner博士带领的研究小组，利用基因组工具来研究发育生物学和干细胞生物学，特别关注表观遗传学调控。他们开创了新一代测序技术，来研究正常发育和疾病中的表观基因组。该研究小组也为使用基因组和单细胞成像工作制备iPS细胞，提供了重要的见解。

在过去的几年当中， Alexander Meissner课题组在这一领域积累了丰富的经验，并研发了许多必要的工具。结合他们的基因组专业知识，能够扩大这些研究在再生医学中的广泛影响，为细胞状态的一般理解，做出了重要的贡献。仅从2007年至2013年，该课题组就在Cell（5篇）、Nature（4篇）、Nature Biotechnol、Science、Nature Methods、Cell stem cell、PLOS Genet、Genome Biol、Mol Cell、Nature Genet等国际权威期刊发表论文30余篇。延伸阅读：《Cancer Cell》解析癌症的一个定义特征。

在今年的2月份，《自然》（Nature）杂志及其旗下相关的六大期刊同时在线发表24篇科技论文，发布涉及100多种人类细胞和组织的第一张表观基因组（Epigenome）综合图谱。这24篇论文是表观基因组学路线图计划(Roadmap Epigenomics Program，REP)几百名参与者数年研究工作的顶点成果，Alexander Meissner博士也参与了其中多项研究工作。

近期，Meissner博士同时在Nature旗下子刊《Nature Communications》和《Nature Genetics》发表了两项重要的干细胞研究成果。

3月23日在《Nature Communications》发表的一项研究中，Meissner博士与以色列特拉维夫大学Yechiel Elkabetz带领的研究小组指出，解码多能干细胞（PSC）来源的神经子细胞的异质性，是揭示不同祖细胞起源的基础。为此，他们分离了连续出现的PSC衍生原代祖细胞（基于它们的Notch激活状态）。

研究人员首先分离了早期神经上皮细胞，并显示它们具有广泛的Notch依赖性发育和增殖潜力。神经上皮细胞进一步产生了连续的Notch依赖性功能原代祖细胞，从早期和中期神经原性放射状神经胶质及其衍生的基底祖细胞，到放射状神经胶质细胞和成人样神经祖细胞，共同概括了神经干细胞（NSC）个体发生的标志。

基因表达谱分析表明，动态阶段特异性转录模式，可能通过Notch激活，与不同祖细胞身份的发育有关。这些研究结果为表征和操纵不同的祖细胞类型提供了一个平台，这些细胞适合于开发最新型的神经谱系规范范例，以模拟健康和疾病的发展。

3月30日，该课题组与麻省总医院的研究人员合作，在《Nature Genetics》发表题为“Targeted disruption of DNMT1, DNMT3A and DNMT3B in human embryonic stem cells”的研究论文。在这项研究中，研究人员利用时下最热门的CRISPR/Cas9基因组编辑技术，在人类胚胎干细胞（ESCs）中灭活了具有催化活性的所有三种DNA甲基转移酶（DNMTs），以深入探讨这些酶的作用和基因组靶点。

单独破坏DNMT3A或DNMT3B，以及一前一后破坏这两种酶，可导致活的、多能干细胞系，并对DNA甲基化景观图具有不同的作用，研究人员通过全基因组重亚硫酸盐测序进行了评估。令人惊讶的是，与小鼠中的研究结果相反，删除DNMT1可导致人类ESCs快速的细胞死亡。为了克服这一直接杀伤力，研究人员制备了一个多西环素响应式tTA-DNMT1解救细胞株，并很容易地获得了纯合的DNMT1突变细胞株。

然而，多西环素介导的外源性DNMT1抑制，可启动DNA甲基化的快速、总体缺失，其次是广泛的细胞死亡。这些数据综合描述了DNMT-突变ESCs的特性，包括这些甲基转移酶的靶点的单碱基全基因组图谱。

（生物通：王英）

生物通推荐原文：
1、Edri R, Yaffe Y, Ziller MJ, Mutukula N, Volkman R, David E, Jacob-Hirsch J, Malcov H, Levy C, Rechavi G, Gat-Viks I, Meissner A, Elkabetz Y. Analysing human neural stem cell ontogeny by consecutive isolation of Notch active neural progenitors. Nat Commun. 2015 Mar 23;6:6500. doi: 10.1038/ncomms7500.
2、Jing Liao et al. Targeted disruption of DNMT1, DNMT3A and DNMT3B in human embryonic stem cells. Nature Genetics Year published: (2015) DOI: doi:10.1038/ng.3258