艾滋病研究突破：唤醒潜伏的HIV

　　最近，加州大学戴维斯分校（UC Davis）的研究人员已经鉴定出一种化合物，可激活潜伏的HIV，从而提供一种诱人的可能性：病毒可以被从沉默的病毒库驱逐出去，并完全治愈。更理想的情况是，这种化合物（PEP005）已经通过FDA批准。相关研究结果发表在最近的国际著名学术期刊《PLOS Pathogens》。

　　

生物通报道：高效的抗逆转录病毒疗法（HAART）已经帮助数以百万计抵御人类免疫缺陷病毒（HIV）。不幸的是，艾滋病病毒具有一种内在的生存机制，可产生潜伏的、灭活的病毒库，其对HAART和免疫系统来说都是不可见的。

但是现在，加州大学戴维斯分校（UC Davis）的研究人员已经鉴定出一种化合物，可激活潜伏的HIV，从而提供一种诱人的可能性：病毒可以被从沉默的病毒库驱逐出去，并完全治愈。更理想的情况是，这种化合物（PEP005）已经通过FDA批准。相关研究结果发表在最近的国际著名学术期刊《PLOS Pathogens》。延伸阅读：华裔科学家《PNAS》艾滋病研究新突破。

本文主要作者、医学微生物学与免疫学系主任Satya Dandekar说：“我们感到兴奋的是，我们已经为HIV的再激活和消灭，确定了一种出色的候选药物，它已经通过批准，并且正在患者中使用。这种分子有很大的潜力，可推进到转化和临床研究中。”

虽然HAART治疗方案已经相当成功，可降低新生儿的艾滋病病毒感染，恢复患者的免疫系统，并将病毒载量降低到几乎检测不到的水平，但是，这些疗法单独不能治愈这种疾病。一旦治疗停止，潜伏的病毒库就会重新激活，感染卷土重来。因此，患者必须无期限地继续治疗下去，从而构成了长期毒性的风险。

Dandekar：“我们已经取得了伟大的进步，但是到头来仍然有超过3000万人受HIV的折磨。如果没有药物，病毒可能在相同的威胁等级上卷土重来。因此，根除HIV是非常关键的。”

根除，意味着激活潜伏病毒，并摧毁它，一种叫做“休克和死亡”的策略，世界各地的研究人员一直致力于这一方法，但是寻找合适的化合物，一直是具有挑战性的。一个成功的分子必须精确靶定与HIV潜伏相关的蛋白质，而不会过度刺激免疫系统或大肆激活主开关蛋白，如NF-kappaB。这两种结果都会产生严重的副作用。

加州大学戴维斯分校的研究团队，成功地研制出PEP005——FDA批准的抗癌药物PICATO的活性成分，可增加患者血液中HIV病毒的激活，并显示低毒性。

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然而，HIV是一种复杂的病毒，使用HAART治疗的临床医生发现，必须通过多种手段治疗艾滋病。除了PEP005，研究人员还测试了其他化合物。在这个艰苦的过程中，他们发现了另一种分子JQ1，可与PEP005协同作用，最大化地激活HIV。在一个试验中，单独使用PEP005可使HIV激活增加25倍；然而，当结合JQ1使用时，激活增加了250倍。

本文第一作者Guochun Jiang说：“一种单一的治疗是不够的，这就是为什么我们正努力通过两种不同的途径来打击艾滋病毒。因此，我们可以看到更戏剧化的病毒激活。”

Dandekar说：“首先，我们需要确定潜伏病毒激活剂的最佳组合。然后，我们必须帮助患者清除这些激活的细胞。仅重新激活潜伏期的HIV病毒是不够的。”

Dandekar指出，接受HAART治疗方案的许多HIV患者，有强大的免疫反应，这对于清除病毒大有帮助。她还认为，在发展中的艾滋病毒疫苗，可能给病人提供一个额外的优势。即使疫苗不能100%地有效防止病毒传播，但仍可以提高患者摧毁再激活病毒的能力。

然而，将PEP005和JQ1作为有效的HIV活化剂，仍然是在正确方向上迈出的关键一步。Dandekar说：“真正令人兴奋的是，PICATO中的这个分子已经过批准和正在患者中使用。它除了能够非常有效地再激活HIV，还能与其他潜伏病毒激活剂完美合作，而且，它的细胞毒性较小，不会造成重大的免疫反应。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：

Synergistic Reactivation of Latent HIV Expression by Ingenol-3-Angelate, PEP005, Targeted NF-kB Signaling in Combination with JQ1 Induced p-TEFb Activation
Abstract: Although anti-retroviral therapy (ART) is highly effective in suppressing HIV replication, it fails to eradicate the virus from HIV-infected individuals. Stable latent HIV reservoirs are rapidly established early after HIV infection. Therefore, effective strategies for eradication of the HIV reservoirs are urgently needed. We report that ingenol-3-angelate (PEP005), the only active component in a previously FDA approved drug (PICATO) for the topical treatment of precancerous actinic keratosis, can effectively reactivate latent HIV in vitro and ex vivo with relatively low cellular toxicity. Biochemical analysis showed that PEP005 reactivated latent HIV through the induction of the pS643/S676-PKCδ/θ-IκBα/ε-NF-κB signaling pathway. Importantly, PEP005 alone was sufficient to induce expression of fully elongated and processed HIV RNAs in primary CD4+ T cells from HIV infected individuals receiving suppressive ART. Furthermore, PEP005 and the P-TEFb agonist, JQ1, exhibited synergism in reactivation of latent HIV with a combined effect that is 7.5-fold higher than the effect of PEP005 alone. Conversely, PEP005 suppressed HIV infection of primary CD4+ T cells through down-modulation of cell surface expression of HIV co-receptors. This anti-cancer compound is a potential candidate for advancing HIV eradication strategies.