Science：DNA断链如何保存基因组完整性？

　　双链断裂对于细胞来说，是特别危险的，因为它们可能会导致基因组重排。研究真核细胞DNA的科学家们，在本周的《Science》发表的一项研究，发现了有力的实验证据表明，引起双链断裂的一种内切酶（称为Mus81），可抑制与基因组不稳定性相关的模板转换。

　　

生物通报道：为了复制和修复目的的基因组编辑，是通过内切酶来操作的，它能在非常特异的位点切割DNA链。这些位点被称为“限制性位点”，是由核苷酸的回文序列组成。断裂DNA叉的修复还没有得到完全理解；此外，科学家想确定断裂诱导的复制（BIR）——一种基因组重排修复机制，如何避免基因组不稳定性（可导致快速进化、适应性和肿瘤发生）。

双链断裂对于细胞来说，是特别危险的，因为它们可能会导致基因组重排。研究真核细胞DNA的科学家们，在本周的《Science》发表的一项研究，发现了有力的实验证据表明，引起双链断裂的一种内切酶（称为Mus81），可抑制与基因组不稳定性相关的模板转换。这一研究与人类遗传学研究有关，因为人类DNA具有一个类似的途径。延伸阅读：受损DNA在何处修复？。

BIR是一个高度致突变的过程，由于许多原因，据认为它特别容易发生模板转换。为了确定在BIR事件过程中Mus81核酸内切酶在抑制突变中的作用，研究人员培育出一个特定真核细胞的Mus81敲除变体，并诱导双链DNA断裂。

我们已经知道，在复制的背景之外，Mus81对于链修复并不是必要的。它的作用是结构特异性的，将一种称为置换环（D-loop）的DNA结构，转换成一条复制链。然而，与以前在酵母中的观察一致的是，研究人员发现，去除Mus81可导致断裂复制叉的戏剧性缺陷。

作者指出，一半以上的人类基因组是由散置的重复序列组成，而且Alu重复序列是最丰富的。Alu经常存在于断裂点，并在疾病相关的复杂基因组重排中。研究人员插入一对Alu，已知它们可调解与疾病相关的缺失。在Mus81基因敲除的细胞中，研究人员观察到，突变率比野生型对照组高83倍，从而强调了Mus81对于抑制高度分化的模板之间转换的作用。

此外，诱变性受到会聚复制叉的限制。在复制过程中，当解旋酶打断连接两条DNA链的纽带时，就形成一种复制叉结构。结果产生两个分支成为复制链的模板。在一个断裂复制叉的情况下，Mus81内切酶会抑制可能发生的模板转换。作者写道：“我们表明，断裂复制叉修复的保真度，取决于两种部分代偿的机制，Mus81引起的断裂和会聚复制叉的到来。会聚复制叉限制了重建功能齐全的复制叉的需要，从而说明真核细胞染色体多源性的一个优势。”

作者认为，Mus81或会聚DNA复制叉的及时性发生缺陷，可能会引起对其他重组DNA和修复机制的依赖性，引起使癌细胞更具适应性的基因突变，从而促进肿瘤的进展。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Mus81 and converging forks limit the mutagenicity of replication fork breakage
ABSTRACT: Most spontaneous DNA double-strand breaks (DSBs) result from replication-fork breakage. Break-induced replication (BIR), a genome rearrangement–prone repair mechanism that requires the Pol32/POLD3 subunit of eukaryotic DNA Polδ, was proposed to repair broken forks, but how genome destabilization is avoided was unknown. We show that broken fork repair initially uses error-prone Pol32-dependent synthesis, but that mutagenic synthesis is limited to within a few kilobases from the break by Mus81 endonuclease and a converging fork. Mus81 suppresses template switches between both homologous sequences and diverged human Alu repetitive elements, highlighting its importance for stability of highly repetitive genomes. We propose that lack of a timely converging fork or Mus81 may propel genome instability observed in cancer.