顶级医学期刊：CRISPR基因组编辑可以逆转肥胖

　　MIT和哈佛医学院的研究团队发现了一个控制人体代谢的重要通路，操纵这一通路可以改变脂肪细胞的功能。这项研究发表在顶级医学期刊《新英格兰医学》上，为人们提供了一条预防和治愈肥胖的新途径。

　　

生物通报道：肥胖症是二十一世纪人类健康面临的最大挑战之一，会引发心血管疾病、二型糖尿病、癌症等致命疾病。

MIT和哈佛医学院的研究团队发现了一个控制人体代谢的重要通路，操纵这一通路可以改变脂肪细胞的功能。这项研究发表在顶级医学期刊《新英格兰医学》上，为人们提供了一条预防和治愈肥胖的新途径。

“传统理论认为肥胖是食量与运动量失衡的结果，但这种观点忽视了遗传学因素对个体代谢的影响，”文章的通讯作者Manolis Kellis教授说。

发现新机制

FTO基因突变被认为是最强的肥胖风险因子，这一区域一直是科学家们研究的重点。不过迄今为止人们还不清楚FTO突变是如何导致肥胖的。

“不少研究试图将FTO与大脑回路关联起来，”文章第一作者Melina Claussnitzer说，“但我们发现这个区域主要在脂肪前体细胞起作用，这一途径是独立于大脑的。”FTO突变会在脂肪前体细胞中激活一个遗传学开关，进而启动两个远端基因IRX3和IRX5。

FTO与产热

研究显示，IRX3和IRX5是产热过程的主要控制子。产热过程是脂肪细胞消耗能量的一种方式，能被运动、节食或者低温触发。“我们发现的新通路控制白色脂肪的产热，能够影响人体的整个能量平衡，”Claussnitzer说。

研究人员指出，FTO区域的肥胖风险，取决于一个关键的核苷酸。当胸腺嘧啶（T）被胞嘧啶（C）取代时，IRX3和IRX5就会启动并关闭产热过程，导致脂质堆积和肥胖。当C转变为T的时候，IRX3和IRX5就会关闭，产热过程恢复正常，停止储存脂肪。（延伸阅读：Nature发现潜在“肥胖基因”）

研究人员用CRISPR/Cas9系统对这个核苷酸进行编辑，成功逆转了脂肪前体细胞的肥胖风险。“我们可以在此基础上通过基因组编辑改变个体的肥胖风险，”Kellis说。“操纵人体的代谢主开关将有望抵消环境、生活方式或遗传学因素带来的影响。”

初步胜利

目前研究人员已经在人类细胞和小鼠中，通过操纵上述新通路逆转了肥胖。研究表明，调控IRX3或IRX5的表达可以改变脂肪细胞的功能，从储存能量的白色脂肪变为燃烧能量的米色脂肪。抑制小鼠脂肪细胞里的IRX3会显著影响整体的能量平衡，减轻体重和减少脂肪，使小鼠完全抵抗高脂饮食。“这一通路为治疗肥胖症带来了新的希望，”Kellis说。

生物通编辑：叶予
生物通推荐原文：FTO Obesity Variant Circuitry and Adipocyte Browning in Humans。