盘点现代神经科学中的新旧技术（下）

　　尽管研究人员现在已经有了多种工具可以同时记录数百个神经元，并且能够控制啮齿类动物大脑中小部分的细胞，但是人类的大脑仍然是一个谜。大脑有大约860亿个神经元，由100兆个突触相连，这个重三磅的器官仍然是一个创纪录的科学难题。

　　

盘点现代神经科学中的新旧技术（上）

大脑控制
操纵大脑也可以阐明它是如何运作的。在20世纪60年代末，耶鲁大学的Jose Delgado把电极放在一只黑猩猩（名叫Paddy）的大脑中，以改变动物的情感行为。发射器产生了一种不愉快的感觉，响应Paddy杏仁核中一个特定的活动模式。经过六天的反复刺激后，Paddy变得抑郁，活动模式减少了百分之99。Paddy在两周后恢复，但是当Delgado重复这个实验时，它再次变得忧郁。现就职于纽约大学的Buzsáki说：“Delgado所做的是令人难以置信的，因为他能够在一个时代倾听并精确操纵脑电波，要知道在当时真空管被认为是高科技。

在过去的50年中，随着越来越紧凑和精确的电极，研究人员继续使用电磁刺激来操纵神经活动，旨在理解大脑的功能。经颅磁刺激，或在头外部应用无创性磁场，已被用来揭示神经系统疾病的生理基础，并在动物模型中确定潜在的治疗方法。跟随Delgado的脚步，Buzsáki和他的同事们去除了负责巩固睡眠大鼠白天记忆的神经活动波动（Nat Neurosci，12:1222-23，2009）。结果，第二天动物什么都不记得了，但是它有着完美的睡眠。

在2005年，电极和磁场出现了一种强大的替代品：用光控制神经元。Boyden连同斯坦福大学的Karl Deisseroth及其同事，将响应光的藻离子通道插入哺乳动物的神经细胞。利用光子，他们可以任意去极化一种培养的神经元的膜（Nat Neurosci，8:1263-68，2005），研究人员很快在体内应用了这一工具。光遗传学被Nature杂志评选为2010年度最杰出的方法，它能够让研究人员靶定特定的细胞群（Nature年度技术：光遗传学技术；封面头条：光遗传学技术的诞生）。该技术已应用于小鼠来改变（Science，341:387-91，2013）或触发记忆（Nature，484:381-85，2012），关闭癫痫发作（Nat Commun，4:1376，2013），并抑制攻击性行为（Nature，470:221-26，2011）（Nature子刊：光遗传学技术获得重大突破）。

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另一种技术依赖于化学，而不是光。科学家将通过定向进化产生的G蛋白偶联受体，传递到动物的脑细胞中。然后，通过向体内注射一种合成配体，科学家可以触发神经元放电或沉默（PNAS，104:5163–68，2007）。在去年，马里兰大学的一个研究小组用这种方法——称为designer receptors exclusively activated by designer drugs (DREADDs)，来破坏小鼠学习避开攻击性雄性小鼠的能力（J Neurosci，35:10773-85，2015）。

这些扩张型和多样化的工具，对于神经科学家试图完成的工作，是至关重要的。Boyden说：“我希望我们可以解析大脑。要这样做，我们必须有一副完整的图像，我们必须能够观察到正在运转的大脑，我们必须能够控制它。”

后记
尽管研究人员现在已经有了多种工具可以同时记录数百个神经元，并且能够控制啮齿类动物大脑中小部分的细胞，但是人类的大脑仍然是一个谜。大脑有大约860亿个神经元，由100兆个突触相连，这个重三磅的器官仍然是一个创纪录的科学难题。

磁共振成像（MRI），在1977年第一次用于人类，使研究人员能够无创性地影像一个人的大脑结构。对于获取大脑的照片来说，磁共振成像比它的前身——正电子发射断层扫描（PET）更容易操作，需要静脉注射放射性核素标记的代谢产物，来评估大脑的活动。华盛顿大学神经学家Marcus Raichle在上世纪70年代参与开发了PET，他回忆说：“我的上帝，如果你有一个MRI扫描仪，你就可以从事脑成像生意了。”

但是，使MRI一跃成为神经成像的中流砥柱技术的是功能性磁共振成像（fMRI）扫描。在1990年，当时在AT＆T Bell实验室的Seiji Ogawa和他的同事发现，缺氧血对磁场的反应不同，这可能是作为一种内部造影剂来反映大脑中的变化（PNAS，87:9868-72，1990）。作为fMRI中的一个主题，执行一个简单的任务，研究人员可以使用在不同脑区中含氧血流量增加，作为神经活动的一个指标。

MRI的另一个变种也引起了轰动：扩散MRI。这种技术可通过水分子的布朗运动，跟踪神经元的轴突，它们更可能沿轴突的纤维结构扩散，而不是垂直于它。该方法可跟踪灰质区与神经元细胞体之间的纤维轨迹。美国国家卫生研究院资助的人脑连接组项目，正在使用这一工具和上面的那些工具，来映射大脑中的所有连接，这个数字远远超过了天上的星星。

（生物通：王英）