Science杂志最受关注的文章（11月）

　　这两篇是同系列文章：来自麻省理工学院，Broad研究院等处的研究人员利用一个大型单导向RNA（sgRNA）文库，发现了影响癌症患者耐药性的基因的非编码调控元件，这一重要的发现公布在9月29日的Science杂志上，同期杂志的另外一项独立研究采用了一种高通量 CRISPRi 筛选技术，也在距离两种疾病相关基因1Mb（兆碱基）处发现了非编码元件。

　　

生物通报道：美国的《Science》杂志由爱迪生投资创办，是国际上著名的自然科学综合类学术期刊，与英国的《Nature》杂志被誉为世界上两大自然科学顶级杂志。Science杂志主要发表原始性科学成果、新闻和评论，许多世界上重要的科学报道都是首先出现在Science杂志上的，比如艾滋病与人类免疫缺陷病毒之间的关系，标志性基因组研究成果等。Science杂志近期下载量最多的文章包括：

Systematic mapping of functional enhancer-promoter connections with CRISPR interference

High-resolution interrogation of functional elements in the noncoding genome

这两篇是同系列文章：来自麻省理工学院，Broad研究院等处的研究人员利用一个大型单导向RNA（sgRNA）文库，发现了影响癌症患者耐药性的基因的非编码调控元件，这一重要的发现公布在9月29日的Science杂志上，同期杂志的另外一项独立研究采用了一种高通量 CRISPRi 筛选技术，也在距离两种疾病相关基因1Mb（兆碱基）处发现了非编码元件。

这两项研究延伸了CRISPR在基础研究中的应用，分别扩展了 CRISPRi和 CRISPR/Cas9 非编码基因组筛选的应用范畴。

在第一项研究中，Broad研究院的张锋研究组采用18,000 sgRNAs文库在三个基因（CUL3，NF1 和 NF2）周围100个碱基范围内完成了一项715个碱基的CRISPR/Cas9 筛选。从中他们发现一些非编码位点，这些位点如果发生突变，就会导致其中一个基因表达量降低。

第二项研究中，著名遗传学家Eric Lander等人利用98,000 sgRNA文库范畴的 CRISPRi筛选技术，分析了MYC 和 GATA1 基因周围1.29 兆碱基序列。

Local modulation of human brain responses by circadian rhythmicity and sleep debt

现如今，缺乏睡眠是一个相当普遍的问题。上夜班、倒时差、睡眠障碍和衰老都会影响我们的睡眠时间，而睡眠不足会导致健康情况恶化。在熬夜的时候，我们大脑的认知能力也会快速大幅下降。

为了揭示缺乏睡眠与昼夜节律之间的关系，Liege大学和Surrey大学的研究人员招募了33名志愿者。他们让志愿者连续两晚不睡，在睡眠剥夺和随后的恢复性睡眠中扫描他们的大脑。这项研究最近发表在Science杂志上，揭示了大脑应答睡眠缺失的复杂机制。

Mutational signatures associated with tobacco smoking in human cancer

Science杂志发表的一项大规模癌症基因组研究揭示了与吸烟有关的突变标签。研究人员首次证实，吸烟会使直接和间接接触烟草烟雾的组织发生体细胞突变，由此提高多种癌症的风险。吸烟如何致癌

Photoactivation and inactivation of Arabidopsis cryptochrome 2

这项研究是中国学者的成果：福建农林大学，加州大学洛杉矶分校，吉林大学等处的研究人员首次解析了生物最古老的光受体之一——隐花色素的工作机制，确定了隐花色素在不同光信号下的活性表现，为未来提高农林作物光合作用效率，精准调控农林作物花期等农业生产关键技术的开发利用提供重要的理论基础。福建农林大学发表Science文章

Continuous genetic recording with self-targeting CRISPR-Cas in human cells

麻省理工学院的生物工程师们设计了一种方法在人类细胞DNA中记录复杂的历史，使得他们能够通过测序DNA检索有关过去事件的“记忆”，例如炎症。

这一首个可以记录人类细胞中事件持续时间和/或强度的模拟记忆存储系统，还能够帮助科学家们研究胚胎发育过程中细胞分化为各种组织的机制，细胞如何经受环境条件，以及它们是如何经历导致疾病的遗传改变的。

The epigenetic landscape of T cell exhaustion

Epigenetic stability of exhausted T cells limits durability of re-invigoration by PD-1 blockade

这两篇文章也是同系列文章，发现了衰竭T细胞会出现一种表观遗传特征，这是效应T细胞和记忆T细胞都没有的，后两种细胞类型都载负着针对病毒和肿瘤的一些有效免疫应答，但是衰竭T细胞没有，而记忆T细胞则能保持长久的有效作用。

表观遗传其实就是DNA上的化学修饰方式，这些绑定在DNA上的蛋白能决定哪些基因是这种细胞类型应该表达的，表观遗传标记具有高度稳定性，是细胞长期的一个身份识别，比如说为何肝细胞一直是肝细胞，而不会变成肺部细胞，很大一部分原因在于其表观遗传标记，因为肝细胞和肺部细胞具有相同的基因。

这项最新研究告诉我们衰竭T细胞上的表观遗传标记，导致了这些细胞表达一种不同于记忆细胞或效应细胞的基因组成，但是这种表观遗传模式在PD-1阻断过程中只发生了微小变化，因此衰竭T细胞无法变成保护性效应细胞或者记忆细胞。癌症免疫治疗为何无法持久

The tumor microenvironment underlies acquired resistance to CSF-1R inhibition in gliomas

一项研究表明，肿瘤抵抗癌症治疗并不一定是出了内部问题。研究人员发现，大脑肿瘤与肿瘤微环境的相互作用，也会使其对药物产生抗性。好在用药物靶标相关信号通路可以解决这个问题。

巨噬细胞是一种吞食残骸的白细胞，大量存在于GMB肿瘤中，常常表达高水平的CSF-1（集落刺激因子）。Daniela Quail及其同事在小鼠模型中展示，用药物BLZ945抑制CSF-1会导致肿瘤退缩。不过，大部分GBM肿瘤最终会对BLZ945发展出抗性。这一发现非常有意义，因为靶标CSF-1的癌症药物正处于临床试验阶段。

进一步研究显示，GMB复发与PI3-K活性增强有关，而PI3-K活性增强是环境推动的，即巨噬细胞分泌的IGF-1。研究人员证实，BLZ945与PI3-K或IGF-1抑制剂结合，可以显著延长小鼠的生存时间。这项研究为人们揭示了一个依赖于肿瘤微环境的抗性机制。

Evolution of protein phosphorylation across 18 fungal species

EMBL-EBI和华盛顿大学的研究人员发现，蛋白质修饰变化为进化提供了显著的生物多样性。

此前，人们在近缘物种之间进行蛋白比较的时候没有发现多少突变。因此并未将PTM视为生物多样性的重要因素。现在研究人员发现，只需很少的突变就能改变蛋白磷酸化位点。换句话说，少量改变会对蛋白和细胞运作产生很大的影响。

研究人员对18个单细胞生物进行研究，重建了它们磷酸化位点的进化史。研究显示，绝大多数磷酸化位点出现时间相对较近，说明它们参与了物种差异的形成，对进化多样性做出了贡献。研究人员指出，如果物种需要适应新的条件，它需要一代代生成很大的多样性，以便进化在其中做出选择。基因表达变化是实现多样性的重要途径，而蛋白磷酸化的改变同样有效。磷酸化，进化的另一条路径

Going global by adapting local: A review of recent human adaptation

在人类的进化过程中，环境一直在施加压力，选择对我们有利的遗传学突变。Science杂志推出特刊GENES AND ENVIRONMENT，从进化适应性、跨代遗传、细胞环境对免疫应答的影响，以及II型糖尿病与肥胖四个方面介绍了环境对基因的影响。
（生物通：万纹）