常用的iPS重编程方法是否安全？

　　最近，由美国斯克里普斯研究所（TSRI）和J. Craig Venter研究所（JCVI）的科学家带领的一项新研究证明，制备多潜能干细胞供临床使用的行为，不太可能将致癌基因突变传递给患者。这项研究发表于2016年2月19日的《Nature Communications》杂志上，是在快速发展的干细胞治疗领域中评估患者安全的重要一步。

　　

生物通报道：诱导多能干细胞（称为iPSCs）类似于人类胚胎干细胞，这两种细胞具有独特的自我更新能力，具有灵活性，能变成人体中的任何细胞。然而，iPSC细胞是由重编程的皮肤或血细胞产生的，并不需要胚胎。

重编程是一个漫长的过程（大约一至两周），大部分效率不高，通常只有少于1%的原发性皮肤或血细胞能成功地变成iPSC。iPSCs在再生医学领域具有很大的应用潜力，它们可以提供患者特异性细胞的单一来源，替换那些因损伤或疾病而失去的细胞。它们也可以被用来制备新的疾病模型，利用这些模型可以开发新的药物和治疗方法。

目前制备干细胞的重编程方法有很多。2月19日，2012年诺奖得主山中伸弥在Nature Reviews Molecular Cell Biology杂志上发表文章，全面回顾了iPS重编程的发展历程（山中伸弥Nature综述：iPS重编程这十年）。而在1月13日，瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的科学家们开发出了一种新方法，通过“挤压”细胞可将它们转变为干细胞。这种方法为大规模生成医用干细胞铺平了道路（Nature子刊：新方法让细胞重编程变得简单）。在细胞重编程方面，科学家们也取得了很多进展，例如，美国Gladstone研究所和加州大学旧金山分校（UCSF）的科学家们，成功将人体皮肤细胞转化为功能健全的胰腺细胞。新的细胞可产生胰岛素响应葡萄糖水平的变化，并且，在移植到疾病小鼠模型体内之后，这些细胞可保护动物免于患上糖尿病。这项新的研究发表于《Nature Communications》（知名学者丁胜：细胞重编程技术重要进展）。

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然而，诱导多能性的压力可能会在诱导多能干细胞（iPSC）的过程中带来有害的DNA突变，这会影响它们在细胞疗法中的应用。最近，由美国斯克里普斯研究所（TSRI）和J. Craig Venter研究所（JCVI）的科学家带领的一项新研究证明，制备多潜能干细胞供临床使用的行为，不太可能将致癌基因突变传递给患者。这项研究发表于2016年2月19日的《Nature Communications》杂志上，是在快速发展的干细胞治疗领域中评估患者安全的重要一步。

这项新的研究主要关注的是，在人类患者中使用诱导多能干细胞（iPSCs）的安全性。由于iPSCs可以分化为体内任何类型的细胞，因此，它们有可能修复由受伤或疾病（如帕金森和多发性硬化症）引起的损害。

本研究共同负责人、TSRI发育神经生物学教授Jeanne Loring，和JCVI人类生物学教授Nicholas J. Schork指出：“我们想知道，重编程细胞是否会使细胞易于突变。答案是‘不’。”Schork补充说：“病人的安全是第一位的，而我们的研究第一次解决了关于‘iPSC细胞替换策略’的安全问题，并有望将引发科学界更多的兴趣。”

为了制备一个iPSC，科学家们必须重编程一个成人细胞，如皮肤细胞，以表达一组不同的基因，这可以使用病毒作为载体，或使用信使RNA（mRNA）分子来完成。

研究人员研究了生产iPSC的三种常用方法（整合逆转录病毒载体、非整合仙台病毒和合成的mRNA），评估每一种方法引发致癌基因突变的潜力。虽然研究人员注意到了在iPSCs中的一些轻微改动，但是没有哪种方法可导致显著的突变。研究人员重复实验2次以上，再次发现没有显著的风险。

Loring表示：“我们用来制备多能干细胞的方法，是安全的。”

科学家们警告说，细胞重编程过程中即使iPSCs没有获得致癌突变，但是以后随着iPSCs在实验室培养物中的繁殖，潜在有害的突变可能会积累。Loring说，在将这些细胞用于治疗之前，科学家们必须分析他们的细胞，以发现这些突变。

Loring说：“我们需要继续制备这些细胞以供临床应用。我们推荐的质量控制是，在你将这些细胞用于人类之前，使用基因组方法，来全面地表征它们。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Whole-genome mutational burden analysis of three pluripotency induction methods
Abstract: There is concern that the stresses of inducing pluripotency may lead to deleterious DNA mutations in induced pluripotent stem cell (iPSC) lines, which would compromise their use for cell therapies. Here we report comparative genomic analysis of nine isogenic iPSC lines generated using three reprogramming methods: integrating retroviral vectors, non-integrating Sendai virus and synthetic mRNAs. We used whole-genome sequencing and de novo genome mapping to identify single-nucleotide variants, insertions and deletions, and structural variants. Our results show a moderate number of variants in the iPSCs that were not evident in the parental fibroblasts, which may result from reprogramming. There were only small differences in the total numbers and types of variants among different reprogramming methods. Most importantly, a thorough genomic analysis showed that the variants were generally benign. We conclude that the process of reprogramming is unlikely to introduce variants that would make the cells inappropriate for therapy.