Nature：诺奖分子再获重要突破

　　虽然人们已经破解了许多GPCR的分子结构，但还不清楚它们是如何传递信号的。本期Nature杂志发表的一项研究阐明了GPCR与药物结合时发生的结构改变，以及这种结构改变将信号传递到细胞内的具体机制。

　　

生物通报道：G蛋白偶联受体（GPCR）是一个备受瞩目的蛋白大家族，这些蛋白位于细胞膜中，负责将激素和神经递质等外部信号传入细胞，触发一系列的生化反应。GPCR与人类健康密切相关，据统计约有30%的现代药物都以这类蛋白为靶标。正因为这类蛋白非常重要，GPCR的相关研究获得了2012年的诺贝尔化学奖。

 

虽然人们已经破解了许多GPCR的分子结构，但还不清楚它们是如何传递信号的。本期Nature杂志发表的一项研究阐明了GPCR与药物结合时发生的结构改变，以及这种结构改变将信号传递到细胞内的具体机制。

 

Basel大学的Stephan Grzesiek领导研究团队通过核磁共振（NMR）深入研究了β1肾上腺素能受体（β1-adrenergic receptor）。他们分析了这种受体对多种药物的应答，空前详细地描述了GPCR的作用机制。

 

β1肾上腺素能受体镶嵌在心肌细胞膜中，可将细胞外信号分子的结合转化为细胞内蛋白的激活。举例来说，去甲肾上腺素通过这一途径诱导细胞中的信号级联，最终提高心率和血压。而β受体阻滞剂（beta-blocker）能阻止去甲肾上腺素的结合，并由此降低心率。

 

“我们观察了这种受体如何识别配体，解读其化学结构，并通过改变自身结构将信息传递到细胞内部。β1肾上腺素能受体的这种作用机制也同样适用于整个GPCR家族，”文章第一作者Shin Isogai说。

 

这项研究还指出，NMR可以揭示药物与GPCR的结合强度，及其触发细胞内应答的效力。这一技术有望帮助人们进行药物筛选和药物研发。

 

2013年05月Scripps研究所TSRI的科学家们在Nature杂志上发表文章，解析了人类SMO受体结合小分子拮抗剂时的跨膜区域，获得了高分辨率的晶体结构。SMO受体是hedgehog信号通路中的关键信号传导子，属于F类G蛋白偶联受体。SMO受体负责维系胚胎的正常发育，该蛋白的异常与癌症有关。（更多信息请参见：Nature：G蛋白偶联受体的结构保守性）

 

2013年12月Science杂志发表的一项研究，揭示了一种重要G蛋白偶联受体在天然条件下的3D结构。研究人员利用目前最强力的X射线激光器，对人类的5-羟色胺受体进行了研究，该蛋白与学习、情绪和睡眠有关，是肥胖、抑郁和偏头痛药物的靶标。为了模拟细胞环境，科学家们在脂肪凝胶中制备该受体的结晶。（更多信息请参见：Science重要成果：室温解码GPCR结构）

 

斯坦福大学医学院的Brian Kobilka教授因为G蛋白偶联受体研究与Robert Lefkowitz分享了2012年的诺贝尔化学奖。Kobilka教授在G蛋白偶联受体研究领域做出了卓越的贡献，促成了许多新药物的研发。他2014年的林道诺贝尔奖得主大会上，与青年学者们分享了自己三十年专攻一个问题的经历。（更多信息请参见：Nature大师级盛宴：三十年专攻一个问题的诺奖得主）

 

生物通编辑：叶予

 

生物通推荐原文：Backbone NMR reveals allosteric signal transduction networks in the β1-adrenergic receptor. Nature