Science发布突破性蛋白质技术

　　数十年来，科学家们一直在寻找方法设计可以满足某些医学、研究和工业特定用途的新蛋白质。现在，北卡罗来纳大学医学院的研究人员开发出了一种方法，通过将已存在蛋白质的片段拼接在一起来生成新蛋白质。

　　

生物通报道  蛋白质是自然界的机器。它们供给氧气为我们的肌肉提供动力，催化一些帮助我们从食物中提取能量的反应，抵御细菌和病毒的感染。数十年来，科学家们一直在寻找方法设计可以满足某些医学、研究和工业特定用途的新蛋白质。现在，北卡罗来纳大学医学院的研究人员开发出了一种方法，通过将已存在蛋白质的片段拼接在一起来生成新蛋白质。

这一叫做SEWING的技术，其灵感来自于同样将已知蛋白组成部分组合到一起生成新结构和功能的自然进化机制。这种方法可以生成具有许多独特特征的一组不同的蛋白质结构，蛋白质结构是蛋白执行特定生物功能的必要条件。

发表在《科学》（Science）杂志上的研究结果，可使得研究人员能够设计出一些在人类生物学及疾病中扮演各种不同角色，如催化剂、生物传感器和疗法的蛋白质。

研究的资深作者、北卡罗来纳大学Lineberger综合癌症中心成员、生物化学与生物物理学教授Brian Kuhlman博士说：“我们现在可以开始考虑改造蛋白来做其他东西无法做到的事情。一个蛋白质的结构决定了它的功能，如果我们打算学习如何设计新功能，我们必须学习如何设计新结构。我们的研究是朝着这一方向迈出的关键一步，为构建出自然界中前所未见的蛋白提供了工具。”

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在化学水平上，蛋白质是由数百至数千个一长串的氨基酸所构成。这些氨基酸的序列最终决定了每种蛋白独特的几何结构。蛋白质的某些组成部分可以像纸扇一样来回折叠；另一些组成部分可以像弹簧那样紧紧卷曲。总的来说，科学家们估计人体包含大约10万种不同的蛋白质，每种蛋白质都是数百万年进化洗牌的结果，最终形成了在细胞中执行某一特定工作必需的一组精确的皱褶（pleats）、螺旋（coils）和沟（furrows）。

传统上，研究人员采用计算蛋白设计来在实验室中重建已存在于自然世界中的蛋白质。但近年来，他们的焦点转向了发明具有新功能的新型蛋白。这些设计项目都是从头脑中一个特定的结构“蓝图”开始，结果是有限的。Kuhlman和同事们认为，通过除去预定蓝图的一些限制，从进化中取得一些线索，他们可以更容易地构建出功能蛋白。

为了模拟自然蛋白质进化的一些机制，他们开发出了一种叫做SEWING的计算机设计策略。首先，研究人员取得大量自然存在的蛋白质，通过数字化将它们切成定义明确的片段，将像将一群布娃娃变成一堆手臂、腿和头一样。随后他们进行了一系列的计算测试，以弄清楚哪些片段会很好地组装在一起。在自然界，这一步骤涉及寻找蛋白质间相似的氨基酸序列片段。在计算机上，它涉及寻找结构相似的区域，以布娃娃做比喻，因此手将最终与手臂，随后是肩膀连接一起，而不是头或臀部。

第一作者、Kuhlman实验室前研究生Tim M. Jacobs博士，利用这种方法在计算机上绘制出了5万个这样连接在一起的蛋白质。然后他选择了一些不同的度量指标来将清单削减至21个顶端蛋白，他在实验室生成了它们。Jacobs和同事们利用X射线晶体学和NMR拍下了这些蛋白质的照片，发现这些蛋白包含了计算机上设计的所有独特的结构种类。

Jacobs说：“我们很兴奋，一些蛋白的表面有裂缝或凹槽——自然存在的蛋白质利用这些区域来结合其他蛋白。这非常重要，因为如果我们想构建可以发挥生物传感器作用，在体内检测某一代谢物的蛋白质，或是达到某些诊断或研究目的，它都需要有这些凹槽。同样，如果我们想开发新疗法，它们也需要附着到特定蛋白质上。”

当前，研究人员正在利用SEWING构建可以同时结合几个其他蛋白质的蛋白。许多最重要的蛋白质都是这样的多面手，包括血红蛋白（hemoglobin）可携带来自肺脏的四个氧气分子至机体的组织处。

近期来自多伦多大学Lunenfeld-Tanenbaum研究所和Donnelly中心的一组研究人员开发出一种新技术，可以将细胞内的DNA条形码拼接在一起，以同时搜寻数百万个蛋白质配对，用以分析蛋白质相互作用。相关研究结果发表在4月22日的《Molecular Systems Biology》杂志上（研究蛋白质相互作用的新技术 ）。

对于血浆样品的质谱分析，一个重大挑战是高丰度蛋白往往占据了主要信号，而掩盖了人们感兴趣的低丰度蛋白的信号，比如疾病的生物标志物。考虑到这个问题，质谱流程通常需要处理血浆样品，在分析前去除丰度最高的蛋白。复旦大学现代色谱分离分析实验室的研究人员设计出一种基于芯片的二维液相色谱系统，可在质谱分析之前去除血浆样品中的高丰度蛋白。这项成果发表在2016年的《Analytical Chemistry》上（复旦大学发表蛋白质组学新技术 ）。

在蛋白质合成过程中，核糖体先将氨基酸连接起来，氨基酸链一边折叠一边延伸，然后在酶的作用下进行最后的修饰，其中就包括磷酸化。蛋白磷酸化是最常见、最重要的一种翻译后修饰，参与并调节了机体的多种生命活动，比如信号转导、基因表达、细胞周期等等。蛋白质磷酸化研究受到了研究者的广泛重视。Salk生物研究所的科学家们开发了一种检测蛋白磷酸化的新技术，相关成果发表在2015年7月的Cell杂志上(Cell技术突破：蛋白质研究的强大工具 )。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

T. M. Jacobs, B. Williams, T. Williams, X. Xu, A. Eletsky, J. F. Federizon, T. Szyperski, B. Kuhlman. Design of structurally distinct proteins using strategies inspired by evolution. Science, 2016; 352 (6286): 687 DOI: 10.1126/science.aad8036