候选院士屈良鹄国际期刊发表癌症成果

　　6月7日在国际著名肿瘤期刊《Oncotarget》发表的一项研究中，来自中山大学、美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员指出，miR-150是一种新型的Wnt效应物，可通过靶定CREB信号通路而显著提高结直肠癌细胞的EMT。

　　

生物通报道：Wnt/β-catenin信号通路异常激活的一个标志，已经在大多数的结直肠癌（CRC）中被观察到，但是这个途径所调控的非编码RNA的作用，我们仍然知之甚少。6月7日在国际著名肿瘤期刊《Oncotarget》发表的一项研究中，来自中山大学、美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员指出，miR-150是一种新型的Wnt效应物，可通过靶定CREB信号通路而显著提高结直肠癌细胞的EMT。

本文通讯作者是中山大学生命科学学院教授、博士生导师，国家杰出青年基金获得者，教育部“****奖励计划”特聘教授屈良鹄，屈良鹄教授长期从事分子生物学与基因工程方面的教学与科学研究，是RNA组学领域专家。他先后主持国家自然科学基金重点项目、国家科技部“973”重要科学前沿项目以及中美和中法等国际合作等项目。在Nature、Science、PNAS、Hepatology、Nucleic Acids Res等国际重要杂志上发表论文100余篇。相关阅读：中山大学《PNAS》文章聚焦小RNA 。2015年屈良鹄教授入选中科院院士增选名单。相关阅读：院士增选初步候选人名单 张学军，周琪上榜；2015中科院候选院士之安徽医科大学，中山大学。

Wnt/β-catenin信号通路在正常胚胎形成和发育以及各种人类疾病中，起着重要的作用。Wnt/β-catenin信号的失调与多种肿瘤有关，并调节着各种过程，包括肿瘤的发生、肿瘤生长和转移。特别是，据报道，大约有90%的散发性结直肠癌（CRC）有一个激活突变/β-catenin途径。Wnt signaling一旦激活后，β-catenin就积累在细胞质中，然后转位到细胞核中，在那里它与TCF/LEF1转录因子家族的成员结合在一起，调节某些靶基因（调整Wnt信号对细胞行为的广泛影响）的转录。

自从1998年原癌基因MYC被发现，并作为Wnt/β-catenin信号的一个直接转录靶标以来，科学家们已经确定了一百多个蛋白质编码基因，作为Wnt通路的直接靶标。除了少数基因是由β-catenin/TCF/LEF1转录因子复合物直接抑制之外，大多数Wnt靶基因是由Wnt信号通路反式激活的，因此作为通路效应物。在这些Wnt效应物（包括c-Myc、ZEB1和Twist）当中，转录因子可能依次调节许多下游基因的转录，并将Wnt信号转变成一个全基因组响应。MicroRNAs (miRNAs)是内源性的非编码RNAs，可通过破坏信使RNAs（mRNAs）或抑制它们的翻译，而抑制蛋白的表达。过去十年的研究，已经发现了一个重复出现的模式，即在各种生理和病理条件下，miRNAs是细胞命运和行为的关键调节因子。

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一方面，就像转录因子一样，一个miRNA能够直接控制数百个基因的表达。另一方面，不同于在转录水平上调节基因表达的转录因子，miRNAs可直接抑制现有mRNAs的蛋白质合成，从而实时监控和调整数百个蛋白质的翻译。miRNAs的这些特点使得它们成为信号通路的理想效应物，以一种未知的机制调节总体细胞行为。

最近，有研究表明，少数miRNAs是由β-catenin/TCF/LEF1转录因子复合物直接反式激活的，从而表明miRNAs是一类新的Wnt效应物，可明显有助于Wnt/β-catenin通路的调控作用。然而，与大量蛋白质效应物相比，识别Wnt miRNAs及其在癌症中的功能，在很大程度上还是不确定的。

在这项研究中，该研究小组发现，在HCT116和HEK293T 细胞中，miR-150是响应Wnt/β-catenin信号活动的、最显著上调的microRNA。从机制上来说，β-catenin/LEF1复合物与miR-150启动子中的保守TCF/LEF1结合元件相结合，从而反式激活了它的表达。

miR-150在HCT116细胞系中的强制表达，可将细胞转化成梭状，具有较高的迁移和入侵活性。miR-150可通过靶定CREB信号通路的核心转录因子CREB1和EP300，而显著抑制这个通路。通过CRISPR/Cas9沉默CREB1或EP300和敲除CREB1，可表型模拟HCT116细胞响应miR-150过表达时所观察到的EMT。总之，这些数据表明，miR-150是一种新型Wnt效应物，可通过靶定CREB信号通路而显著增强结直肠癌细胞的EMT。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Wnt/β-catenin pathway transactivates microRNA-150 that promotes EMT of colorectal cancer cells by suppressing CREB signaling
ABSTRACT: A hallmark of aberrant activation of the Wnt/β-catenin signaling pathway has been observed in most colorectal cancers (CRC), but little is known about the role of non-coding RNAs regulated by this pathway. Here, we found that miR-150 was the most significantly upregulated microRNA responsive to elevated of Wnt/β-catenin signaling activity in both HCT116 and HEK293T cells. Mechanistically, the β-catenin/LEF1 complex binds to the conserved TCF/LEF1-binding element in the miR-150 promoter and thereby transactivates its expression. Enforced expression of miR-150 in HCT116 cell line transformed cells into a spindle shape with higher migration and invasion activity. miR-150 markedly suppressed the CREB signaling pathway by targeting its core transcription factors CREB1 and EP300. Knockdown of CREB1 or EP300 and knockout of CREB1 by CRISPR/Cas9 phenocopied the epithelial-mesenchymal transition (EMT) observed in HCT116 cells in response to miR-150 overexpression. In summary, our data indicate that miR-150 is a novel Wnt effector that may significantly enhance EMT of CRC cells by targeting the CREB signaling pathway.