清华大学Nature发布重要调控图谱

　　来自清华大学生命科学学院、北京大学等机构的研究人员报道称，他们绘制出了哺乳动物着床前胚胎易接近染色质的景观图。这一重要的研究成果发布在6月15日的《自然》（Nature）杂志上。

　　

生物通报道  来自清华大学生命科学学院、北京大学等机构的研究人员报道称，他们绘制出了哺乳动物着床前胚胎易接近染色质的景观图。这一重要的研究成果发布在6月15日的《自然》（Nature）杂志上。

领导这一研究的是清华大学生命科学学院的颉伟(Wei Xie)研究员，其主要科研领域与方向包括表观遗传学，基因组学和生物信息学。

2013年，颉伟在美国圣地亚哥Ludwig肿瘤研究所攻读博士后时，以第一作者在Cell杂志上发表文章，揭示了引导早期人类胚胎发育的基因开启和关闭的机制。此外，这项研究还描述了一种有可能不只在胚胎发育过程中，并且同样在癌症中起极其重要作用的新遗传现象（任兵教授《Cell》绘制干细胞表观基因组图谱 ，专访：展开一幅瑰丽的表观遗传研究新画卷 ）。

在这篇Nature新文章中，颉伟研究员和合著作者们指出，染色体的状态影响了包括基因表达、DNA复制和DNA修复在内的一些基本的细胞过程。很久以前，人们就注意到易接近的染色质标记了一些调控序列，如启动子、增强子、绝缘子和位点控制区域。这些元件与细胞类型特异性的转录因子互作，执行了一些指导细胞命运决定和发育的转录程序。

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早期的动物胚胎会经历广泛的重编程和染色质重塑，使得终末分化的生殖细胞能够转变为全能/多能细胞。然而，关于着床前发育过程中哺乳动物染色质改变结构及调控转录程序的机制仍有待研究。目前还不清楚染色质动态是否与其他的表观遗传重编程事件如整体DNA去甲基化有关联。并且，对于顺式调控元件在早期发育中所起的作用也知之甚少。

不幸地是，由于可获得的实验材料有限难以解答这些问题。近年，斯坦福大学的华裔学者Howard Chang开发出了一种高效的技术ATAC-seq，可利用单细胞来分析开放染色质。研究发现ATAC-seq检测到的一些易接近区域与启动子和增强子等调控元件广泛共定位。

在这里清华大学的研究人员采用改进的ATAC-seq方法结合CRISPR/Cas9辅助线粒体DNA去除技术，绘制出了小鼠着床前胚胎中全基因组易接近染色质图谱。他们发现尽管在DNA甲基化组中呈现广泛的亲代不对称，在主要合子基因组激活(ZGA)后亲代基因组之间的染色体易接近性总体相当。转座元件广泛塑造了早期胚胎中的易接近染色质，且与一些顺式调控序列广泛重叠。

出乎意料地是，研究人员还发现易接近染色体靠近一些活化基因的转录终止位点。通过整合顺式调控元件和单细胞转录组图谱，他们构建出了早期发育的调控网络，帮助确定了一些重要的谱系专向分化调控因子。最后，研究人员发现在主要合子基因组激活之前一些顺式调控元件及相关开放染色质的活性下降。令人惊讶地是，他们观察到在次要合子基因组激活过程中许多位点显示在整个转录单位上有一些非典型的大开放染色质结构域，支持了存在一种不同寻常的松散的染色质状态。

这些研究数据揭示出了伴随早期哺乳动物发育一种独特的时空染色质结构。

此外，本月2号，著名华人科学家张毅也领导波士顿儿童医院、美国国立卫生研究院的研究人员在Cell杂志上发表论文，报告称他们揭示出了小鼠着床前发育过程中的染色质调控景观。并确定了一些对哺乳动物胚胎中DNase I超敏位点(DHSs)建立极为重要的关键转录因子（顶级科学家张毅Cell发布重要成果 ）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

The landscape of accessible chromatin in mammalian preimplantation embryos

In mammals, extensive chromatin reorganization is essential for reprogramming terminally committed gametes to a totipotent state during preimplantation development. However, the global chromatin landscape and its dynamics in this period remain unexplored. Here we report a genome-wide map of accessible chromatin in mouse preimplantation embryos using an improved assay for transposase-accessible chromatin with high throughput sequencing (ATAC-seq) approach with CRISPR/Cas9-assisted mitochondrial DNA depletion. We show that despite extensive parental asymmetry in DNA methylomes, the chromatin accessibility between the parental genomes is globally comparable after major zygotic genome activation (ZGA). Accessible chromatin in early embryos is widely shaped by transposable elements and overlaps extensively with putative cis-regulatory sequences. Unexpectedly, accessible chromatin is also found near the transcription end sites of active genes. By integrating the maps of cis-regulatory elements and single-cell transcriptomes, we construct the regulatory network of early development, which helps to identify the key modulators for lineage specification. Finally, we find that the activities of cis-regulatory elements and their associated open chromatin diminished before major ZGA. Surprisingly, we observed many loci showing non-canonical, large open chromatin domains over the entire transcribed units in minor ZGA, supporting the presence of an unusually permissive chromatin state. Together, these data reveal a unique spatiotemporal chromatin configuration that accompanies early mammalian development.

作者简介：

颉伟

研究员，博士生导师

1999-2003年，北京大学生命科学学院 生物科学 学士
2003-2008年，美国加州大学洛杉矶分校 分子生物学 博士
2006-2008年，美国加州大学洛杉矶分校 统计学 硕士
2008-2009年，美国加州大学洛杉矶分校 博士后
2009-2013年，美国圣地亚哥Ludwig肿瘤研究所，加州大学圣地亚哥分校 博士后
2013年-， 清华大学生命科学学院 研究员

主要科研领域与方向: 研究兴趣包括表观遗传学，基因组学和生物信息学。运用高通量基因组学，同时利用分子生物学和计算生物学的方法，采用干湿实验结合的方式，研究干细胞分化和个体发育以及人类疾病中的表观遗传调控机制。本实验室将致力于：（1）干细胞分化过程中的组蛋白修饰和DNA甲基化介导的表观遗传调控（2）动物胚胎早期发育过程中的表观遗传调控（3）Cis-regulatory elements如启动子和增强子在细胞命运决定过程中的作用（4）表观遗传相关人类疾病的基因调控机理。